Alteraciones del metabolismo proteico

1. INTRODUCCIÓN
Recuerdo del metabolismo de los aminoácidos:

Las alteraciones del metabolismo de los AA tienen generalmente una base genética:

• Por déficits enzimáticos: Que ocasionan un bloqueo de las vías metabólicas de los AA lo que
  provoca un acúmulo de los metabolitos previos y un descenso de la síntesis de productos
  posteriores.
• Por alteración de las proteínas de transporte de AA a través de la membrana celular.

Examen complementario para su estudio:

• Cuantificación de metabolitos en líquidos biológicos.
• Análisis de la actividad enzimática
• Estudios genéticos (análisis del ADN)

Aminoacidopatías por bloqueo metabólico:
(NOTA: hablaremos sólo de los más conocidos aunque sean enfermedades raras)

• Trastorno del ciclo de la urea: se dan por déficits de los enzimas implicados en la ureagénesis. Al bloquar el ciclo se acumula el amonio dando un cuadro de hiperamoniemia que puede ser causa de encefalopatía.
• Trastorno del metabolismo de AA aromáticos: fenilalanina, tirosina
  • Trastornos de fenilalanina: Hiperfenilalaninemia, Fenilcetonuria: provoca un trastorno del desarrollo mental i déficits motores (oligofrenia fenil pirúbica).
  • Alcaptonuria: da lugar a un ennegrecimiento de la orina y del sudor.
  • Albinismo: déficit de síntesis de melanina que da una ausencia de coloración.
• Trastorno del metabolismo de AA ramificados: valina, leucina, isoleucina
  • Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (como azúcar quemado): cetoacidosis, retraso mental y diversas manifestaciones neurológicas.
• Trastorno del metabolismo de AA sulfurados: metionina, cisteina
  • Tienen relación con el metabolismo del ácido fólico.
  • La alteración más relevante de este grupo es la hiperhomocisteinemia:
    • Esta enfermedad viene provocada por un déficit de la vitamina B6, un déficit de cobalamina, o una alteración del metabolismo del ácido fólico. Se ha intentado prevenir aportando vitamina B6 y ácido fólico pero no es útil.
    • Los problemas clínicos asociados son:
      • Una alteración de la matriz ósea.
      • Problemas oculares como una luxación del cristalino.
      • En la mayoría de casos facilita el desarrollo de aterosclerosis y trombosis aumentando la prevalencia de episodios cardiovasculares.

Aminoacidopatías por defecto de transporte:
Las principales aminoacidopatías provocadas por un defecto de transporte son:

• Por defecto de transporte a través de la membrana celular: La más destacada es la cistinuria que da lugar a cálculos renales por la precipitación de las
  proteínas.
• Enfermedad de Hartnup: Es una de las más frecuentes provocadas por un déficit de triptófano lo que determina una menor síntesis de nicotinamida manifestándose como pelagra.
  Suele denominarse como la enfermedad de las tres D: dermatitis (úlceras cutáneas escamosas),
  diarrea y demencia (confusión mental y alucinaciones).
• Síndrome de Fanconi: Es una aminoaciduria provocada por un déficit de reabsorción tubular de todos los AA y también de fosfatos y glucosa.
  Existen formas congénitas y adquiridas. Cursa con aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria.
• Defecto de transporte en los lisosomas: cistinosis: enfermedad hereditaria en la que la cistina se deposita en los lisosomas y el citoplasma de múltiples células acumulándose así en los tejidos.
  Existen varia formas clínicas: una infantil más grave con afectación renal y sistémica (ocular, SNC, ósea, hepatoesplenomegalia…) y una forma juvenil y del adulto más leve (afectación sólo
  sistémica).

Patología del metabolismo de las proteínas plasmáticas:
Para detectar las patologías en las proteínas plasmáticas se realizarán los siguientes exámenes para su estudio:

• Determinación de la concentración de proteínas plasmáticas: normal 6-8 g/dl
• Electroforesis del suero (proteinograma): obtención de cinco picos con el diferente peso de lasglobulinas.
• Inmunoelectroforesis-inmunofijación: permite la identificación de las Ig.
• Nefelometría: permite la cuantificación de las Ig (poco habitual en la práctica clínica habitual).

Solo viendo el proteinograma podemos orientar hacia unas patologías u otras, aunque no sea atognomónico nos puede sugerir algunos diagnósticos:
Un pico aumentado de alfa2 sugiere una inflamación aguda. Un aumento de alfa2 y beta con caída de las lfa1 y la albumina nos sugiere un síndrome nefrótico. Un aumento de gammaglobulinas policlonal la vemos en pacientes con hepatopatía crónica o inflamación crónica (monoclonal vemos un pico).

Origen y funciones de las proteínas plasmáticas:
Las proteínas se sintetizan en el hígado (especialmente la albúmina) y el sistema reticulohistiocitario y linfoide donde las células plasmáticas sintetizan las Ig.
Las funciones de las proteínas son imprescindibles. Las funciones generales son:

• Mantener la presión oncótica del plasma.
• Funciones de transporte.
• Equilibrio acido-base: actuando como amortiguadores

Y después las funciones específicas de cada proteína.
Algunas proteinas destacables:

• Alfa1 globulinas:
  • 1) alfa-1antitripsina : es una antiproteasa, importante porque el déficit de esta proteína da unavulnerabilidad a enfisema o cirrosis hepática.
  • 2) alfa-1fetoproteina : en el adulto su presencia puede indicar la existencia de un hepatocarcinoma oun tumor embrionario.
  • 3) alfa-1lipoproteina
• Alfa 2 globulinas
  • 1) ceruloplasmina: transportadora de cobre (su déficit da lugar a la enfermedad de Wilson: hepatopatía crónica en forma de cirrosis hepática y problemas neurológicos).
  • 2) Haptoglobina: transporta hemoglobina, su determinación es útil en el diagnóstico de procesosque cursan con hemólisis. En haber hemólisis los niveles de haptoglobina libre disminuyen.
• Beta globulinas: ß transferrina: tiene la función de transporte de hierro, su determinación y el % de saturación nos es útil en el diagnóstico de la ferropenia. Cuanto más hierro hay mayor es la saturación de la transferrina, en casos de ferropenia la saturación será baja.
• Gammaglobulinas: Inmunoglobulinas: ocupan una gran banda final en el proteinograma (pero parte también pueden migrar hacia las bandas a y ß).

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2.Clasificación de las patologías por proteínas:

• Hipoproteinemias (se definen como un descenso de las proteínas por debajo de 6,5 g/dl):
  • Hipoalbuminemia (<3 g/dl): Las hipoalbuminemias pueden ser por déficit de síntesis o por pérdida
    de la albúmina:
    • Déficit de síntesis: Procesos inflamatorios, malnutrición, malabsorción, insuficiencia hepática (también “analbuminemia congénita” que es muy rara pero no da grandes trastornos porque esta compensado por otras proteínas).
    • Por pérdida de albúmina: renal por síndrome nefrótico (pequeña parte, pero es más importante el déficit de síntesis de albúmina que provoca el síndrome nefrótico), digestiva
      (malabsorción, enteropatía proteinorreica), cutánea en los quemados (pérdida muy grave), serosas (ascitis).

Las hipoalbuminemias provocan edema (por pérdida presión oncótica), ascitis, derrame pleural y déficit de cicatrización de heridas.

•  
  • Hipoglobulinemias:
    • Déficit de alfa-1 antitripsina: da lugar a hepatopatía crónica (cirrosis hepática) y enfisema a nivelpulmonar.
    • Déficit de globulinas: se estudia en el capítulo de las inmunodeficiencias (congénitas o adquiridas):
      • Agamaglobulinemia ligada al sexo (IgM, IgG, IgA baja)
      • Déficits específicos (IgA)
      • Inmunodeficiencia variable común
      • Hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia
• Disproteinemias o hiperproteinemias:

Las hiperproteinemias son producidas por:

•  
  • Aumento de globulinas a en procesos inflamatorios agudos
  • Aumento de globulinas a i ß como veíamos en el síndrome nefrótico.
  • Aumento de gammaglobulinas en:
    • Hepatopatía crónica
    • Procesos inflamatorios crónicos (infecciones, colagenosis)
    • Gammapatias monoclonales (Paraproteinemias): Cuya determinación específica se hacemediante técnicas de inmunofijación.
      • Mieloma múltiple
      • Gammapatia monoclonal benigna (significado incierto): Se llamaba benigna porque era asintomática y se descubría solo por pruebas de laboratorio pero más adelante se vio que en muchos casos degeneraba a casos más malignos como el mieloma múltiple por eso ahora se le llama “de significado incierto”.
      • Macroglobulinemia de Waldenstrom
      • Amiloidosis
      • Enfermedad de las cadenas pesadas
      • Crioglobulinemia

Consecuencias clínicas de las gammapatias monoclonales:
Las consecuencias de las gammapatias monoclonales son:

• Sindrome de hiperviscosidad -> aumento de viscosidad del plasma que provoca insuficiencia cardíaca, disminución de la visión y alteraciones del SNC como cefalea o alteración del nivel de
  consciencia.
• Diátesis hemorrágica
• Lesión renal
• Neuropatía periférica: por deposito de proteínas
• Amiloidosis: por deposito de amilode en los tejidos.

Amiloidosis:
Conjunto heterogéneo de enfermedades derivadas del depósito y acumulación en distintos órganos de una sustancia proteica denominada amiloide constituida por fibrillas disposición ß plegada.
La proteína amiloide está formada por dos componentes: una proteína fibrilar específica de cada variedad de amiloidosis y un componente P: glucoproteina sintetizada en el hígado y que es común para todas las amiloidosis.
Debido a la constitución terciaria en ß plegada la hace insoluble y resistente a la digestión proteolítica y a la fagocitosis, por lo que se acumula en los tejidos. En la microscopía es tinción rojo congo positiva con una coloración verde manzana al observarla con luz polarizada.
Las amiloidosis se clasifican según su distribución (si son sistémicas o localizadas) o según su composición:
Por su composición se marcan con dos letras:

-AA: amiloidosis secundaria: la proteina fibrilar es la A. Secundaria a procesos inflamatorios crónicos, infecciones crónicas, tumores.
-AL: la proteína fibrilar son fragmentos de cadenas ligeras. Asociadas a gammapatias monoclonales y mieloma.

Manifestaciones clínicas:
Las manifestaciones clínicas dependen de la distribución y cuantía de los depósitos. Destacan la afectación:

• Renal: síndrome nefrótico, insuficiencia renal
• Cardíaca: insuficiencia cardíaca, alteraciones del ritmo por desestructuración del tejido de conducción.
• Digestiva: macroglosia, hepatomegalia, malabsorción por deposito en mucosas.
• Cutánea: equímosis, sobretot als ulls.

Gammapatías monoclonales. Discrasias de células plasmáticas. Mieloma múltiple:
Se trata de procesos linfoproliferativos que por su naturaleza neoplásica se trataran en el capítulo de las enfermedades hematológicas. Es más común en la gente de 60-70 años. La enfermedad está provocada por una proliferación descontrolada monoclonal de células plasmáticas con síntesis de su Ig que veremos como un pico en el proteinograma.
La clínica viene determinada por:

• Dolores óseos
• Anemia
• Sindrome de hiperviscosidad (síntomas en SNC secundarios)
• Afectación renal: proteinúria e insuficiencia renal.

Crioglobulinemia:
Signo provocado por unas proteínas anormales de Ig con la característica de que precipitan a bajas temperaturas (4ºC) y se redisuelven a 37ºC. Este signo se puede dar en enfermedades del tipo autoinmune, enfermedades inmunoproliferativas o infecciones como el virus de la hepatitis C.
La clínica viene provocada por inmunocomplejos que quedan atrapados en los tejidos dando lugar a una respuesta de tipo inflamatoria especialmente a nivel renal y a nivel cutáneo entre otras.
Las crioglobulinas se definen como inmunoglobulinas con la propiedad de precipitar de forma reversible con el frío. En 1974 Brouet la classificó en tres tipos:

• Tipo I: solo hay una Ig monoclonal única. Típica del mieloma, macroglobulinemia de Waldenstrom,Leucemia Linfàtica Cronica (LLC)o gammapatía monoclonal idiopática.
• Tipo II: Ig policlonal (IgG) + anti Ig monoclonal (IgM): Muchas se denominaban de causa esencial (pero se descubrió que la mayoría eran por infección de VHC), otras causas eran linfoma, LLC, Sjögren, Epstein-Barr, VHB, HIV.
• Tipo III: Ig policlonal (IgG) + anti Ig policlonal (IgM) de distintos isotipos. Provocadas por enfermedades autoinmunes (LES, AR, esclerodermia…) o enfermedades infecciosas (CMV, mononucleosis,…HVC, HIV)

Patología de la nutrición:
Generalidades:
El gasto energético se compone de 3 componentes:
1. Gasto energético basal: corresponde al metabolismo basal y representa el 60-80% del gasto energético total.
Índice:

Fisiopatología de la obesidad. Síndromes clínicos.
Fisiopatología del adelgazamiento. Síndromes clínicos.
Exploración de los trastornos del peso corporal.

2. Gasto energético postprandial: Se compone de los efectos térmicos de los alimentos y la energía consumida en el proceso de digestión, absorción, metabolización y almacenamiento de los nutrientes. Representa el 10-15% del gasto energético total.
3. Gasto energético condicionado por la actividad física: es muy variable dependiendo de la catividad física del individuo.
Balance energético: es un sistema muy complejo.
Importancia del adipocito: antes se consideraba como un almacén de energía pero se ha visto que da señales hormonales:

• secreción de leptina que actuará sobre el hipotálamo (centro de la saciedad).
• otros factores que intervienen:
  • neuropéptido Y
  • SNsimpático
  • catecolaminas
  • proteinas desacopladoras de la fosforilación oxidativa en la membrana mitocondrial.

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3. Obesidad:
La obesidad se define como un acúmulo excesivo de grasa con aumento de peso (no confundir con edemas o ascitis). La obesidad es un importante problema social (epidemia en países desarrollados). Los criterios para definir la obesidad y el sobrepeso son:

-IMC: 25-30: sobrepeso
30-40: obesidad
> 40: obesidad mórbida

Las causas de obesidad son:

• Ingreso energético excesivo por un mal hábito dietético: es la gran mayoria.
• disminución del gasto energético (sedentarismo)
• defecto de oxidación de los depósitos de grasa:
  • resistencia a la acción de la leptina
  • defecto receptores adrenérgicos del tejido adiposo
  • defectos de las proteínas desaclopadoras mitocondriales

Hay dos tipos de obesidad:

• Superior (androide): Caracterizada por el acúmulo de grasa en la zona abdominal y visceral (mesenterio, epiplon). Predomina en hombres y tienen un peor pronóstico cardiovascular.
• Inferior (ginecoide): Caracterizado por acúmulo de grasas en caderas y muslos. Predomina en mujeres y tiene mejor pronóstico cardiovascular.

Consecuencias de la obesidad:

• Trastornos metabólicos:
  • Resistencia a la insulina (hiperinsulinismo) y DM tipo II
  • HTA
  • Esteatosis hepática, hipertrigliceridemia.
• Mayor riesgo cardiovascular
• Problemas mecánicos: artrosis rodilla, cadera
• Hipoventilación – SAOS (síndrome de apnea obstructiva del sueño)

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4.Fisiopatologia del adelgazamiento. Síndromes clínicos:
Estado que se desarrolla cuando el ingreso de proteínas, energía o ambos es insuficiente. Los déficits nutricionales o malnutrición tienen diferencias entre los países desarrollados y los países en
subdesarrollados.
MALNUTRICION PROTEICOENERGETICA EN PAISES DESARROLADOS

• Por ingreso insuficiente:
  • En el contexto de ciertas enfermedades (cáncer, ICC, IRC,…)
  • Ayuno prolongado voluntario o anorexia nerviosa.
  • Trastornos del tránsito digestivo con mala digestión o malabsorción
• Por aumento del gasto energético:
  • Fiebre
  • Respuesta inflamatoria sistémica
  • Tumores

Manifestaciones:

• Adelgazamiento (caquexia)
• En niños: retraso del crecimiento
• Caída del cabello
• Edemas
• Consunción muscular
• Atrofia vellosidades intestinales-> agrava la malnutrición
• Predisposición infecciones
• Alteraciones en la función pulmonar
• Alteración función cardíaca

MALNUTRICIÓN EN PAISES SUBDESARROLLADOS:
La malnutrición en los países subdesarrollados es un hecho muy importante en la infancia. Existen dos formas:

• Marasmo: Déficit de nutrición por poco aporte de nutrientes en general.
• Kwashiorkor: déficit fundamentalmente proteico aunque con aporte suficiente de energía. La palabra kwashiorkor significa primero-segundo en alusión a la pérdida de proteínas que tiene un
  niño al dejar la lactancia materna en aparecer un segundo hijo. Cursa con hipoalbuminemia intensa, edema generalizado y ascitis.

ALTERACIONES NUTRICIONALES ESPECÍFICAS:

• déficits vitamínicos: alcoholimo (B1 y fólico), ancianos
• enfermedad intestinal, hepática o biliar:
  • con déficit de absorción de acido fólico y vitaminas liposolubles
• interacicones con fármacos:
  • -ej: metotrexate-acido fólico; isoniacida-vit B6
• consumo excesivo de vitaminas liposolubles:
  • VD (hipercalcemia)
  • VA (alteraciones cutaneomucosas, hipertensión endocraneal)

TRASTORNOS DEL COMPORTAMIENTO ALIMENTARIO:

• Anorexia nerviosa: predomina en mujeres jóvenes (adolescentes). Está provocada por factores psicológicos que distorsionan la imagen corporal, amenorrea y malnutrición.
• Bulimia nerviosa: Se caracteriza por grandes atracones seguidos de comportamientos de pérdida de peso como vómitos, consumo excesivo de diuréticos o excesivo ejercicio.
• Pica: tendencia compulsiva a ingerir productos inadecuados (tierra, yeso…)
• Rumiación: digestión, regurgitación y digestión de nuevo.

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4.Exploración de los trastornos del peso corporal:
a) indicadores antropométricos

– % del peso respecto al peso ideal
– IMC: peso (Kg)/ talla2 (m); normal: 20-25
– pliegue grasa subcutánea a nivel del tríceps (lipocalibrador)
– perímetro braquial, cintura y cadera

b) valoración del laboratorio

-albúmina (normal 3,5-5,5 g/dl)
-prealbúmina (normal 19,5-35,5 mg/dl)
-transferrina (normal 170-290 mg/dl)
-creatinina orina 24h: útil para valorar masa muscular
-determinaciones específicas de oligoelementos y vitaminas