Efectos adversos del mesilato de imatinib en el tratamiento de la leucemia mieloide cronica

Efectos adversos El MI es generalmente bien tolerado aunque los EA son bastante comunes, estos son usualmente leves y mas comunes en fases avanzadas de LMC y solo raramente conduce a la suspensión del tratamiento11. Los EA fueron de tipo hematológicos y no hematológicos. Hematológicos En tres ensayos clínicos, prospectivo, controlados randomizados, doble ciego que en total estudiaron 1030 pacientes con LMC en fase crónica tratados con MI 400mg/día vía oral los hallazgos fueron neutropenia 37,6%, trombocitopenia 20,4% y anemia 9,3%12, 13, 14. Altas dosis se asociaron con mayor toxicidad hematológica (mielosupresión) 15, este efecto se halló mas frecuentemente en pacientes con crisis blástica que en aquellos en fase crónica lo que reflejaría el severo compromiso de la función de la médula ósea en pacientes con crisis blástica16. Estos efectos pueden deberse a un número menor de células madre residual que están disponibles para el restablecimiento de la hematopoyesis normal11. El MI podría estar implicado en la necrosis de médula ósea17. No Hematológicos Dermatológicos 
Rash. 
Este EA fue reportado en todos los estudios analizados, registrandose porcentajes de frecuencia con valores de 19% a 66%18,16, siendo este uno de los EA no hematológicos mas frecuentemente hallado. Otros EA cutáneos fueron: 
Síndrome de Stevens Jhonson11,19. 
Hiperpigmentación o hipopigmentación de la piel y el cuero cabelludo 20, 21, se cree que se debería a la expresión del c-kit por parte del melanocito; el MI inhibe específicamente la autofosforilación de la tirosin Kinasa c-kit por lo que podría resultar en efectos diferentes22 Siringometaplasia escamosa écrina: 
se desconoce el mecanismo por el cual podría producir esta reacción23. Pitiriasis rosada de Gilbert: la fisiopatología de estas reacciones no esta muy clara, podría estar relacionada a la inhibición del PGDF y el c-kit 24. Herpes Zoster: se sugiere que la terapia con MI se asocia a un riesgo elevado de sufrir infección por el virus de la Varicela Zoster debido a que debilita el sistema inmune al producir diferentes grados de supresión (linfocito CD4) por lo que estos pacientes serían mas vulnerables 25.Digestivos 
Los mas frecuentes fueron: nausea entre 43% a 55%6,3, diarrea entre 25% a 32% 16, 6, vómitos 17% a 41% 6, 3, dispepsia 18% 3, constipación 8,5% 6. Dichas reacciones se deberían al efecto irritativo local causado por la administración oral de la droga y/o a la inhibición del ckit en las células intersticiales de Cajal 26. En diferentes estudios se observó toxicidad hepática en aproximadamente el 5% 14, dicho efecto está relacionado principalmente con la elevación de los niveles de transaminasa hepáticas y en menor grado con la elevación de la bilirrubina 3, 5, 16, en alguno de estos, las anormalidades fueron revirtiendo mientras que en otros la elevación fue persistente y se requirió la interrupción temporaria de la terapia o reducción de la dosis. En e reporte de la food and drug administration sobre el MI donde el 1 % de 532 pacientes discontinuaron permanentemente la terapia debido a anormalidades en el hepatograma. Un paciente que estaba tomando acetaminofeno en forma regular murió debido a falla hepática aguda 5, 11. Edema 
El edema superficial generalmente periorbital se observó entre el 13%20 y 50% de los pacientes tratados con Imatinib, la forma mas severa incluye derrame pericárdico, edema pulmonar, ascitis, anasarca y edema cerebral 11. El porcentaje de edema fue mayor y mas severo en pacientes mayores de 65 años 5, 27. Tambien se observó relación entre la dosis diaria de IM y la aparición de edema 18. Se reportaron 2 pacientes de 61 y 68 años con edema cerebral masivo luego de meses de iniciar la terapia con MI. Uno de ellos falleció. La causa del edema es la inhibición que genera el MI del receptor PDGF, que regula la presión del líquido intersticial y produce regulación de la tensión entre las células endoteliales y la matriz extracelular 28, 19. Algias 
Dolor abdominal 27%6. Artralgia entre13% y 28,3%, mialgia 21% a 41%6,16 y dolor óseo son frecuentes y raramente severos, los calambres son muy comunes y responden bien a suplementos cálcicos11. Se han reportado pacientes con LMC que han desarrollado miopatías tóxicas y polimiocitis. Luego de la discontinuación de la terapia se han hallado niveles de CK normales 29. Cefalea 30%4. Efectos adversos menos frecuentes Se reportaron pacientes con hipofosfatemia asociada con cambios en el metabolismo óseo y mineral. La droga podría inhibir el remodelado óseo (formación-osteoblasto- y resorciónosteoclasto) debido a la inhibición del receptor alfa del PDGF, incluso en pacientes con niveles de fosfatos normales, como consecuencia de la hipofosfatemia se produce un hiperparatiroidismo compensatorio 30. CONCLUSION La mayoría de los pacientes que toman MI experimentan efectos adversos en alguna etapa del tratamiento, pero la mayoría de ellos son grado 1 o 2 según el Common Toxicity Criteria. Los efectos adversos No Hematológicos más frecuentemente reportados en los estudios clínicos fueron: rash cutáneo, nauseas, vómitos, edemas (retención de líquidos), calambres musculares, mialgias, artralgias, diarreas, dolor abdominal, cefaleas. Dentro de los E.A.Hematológicos, las citopenias: particularmente la neutropenia y la trombocitopenia han sido reportadas en todos los estudios, con alta incidencia en pacientes con crisis blástica y en fase acelerada de la enfermedad comparados con aquellos en fase crónica, evidenciándose la dosis dependencia ya que en las primeras la dosis utilizada es mayor que en esta última. La alta relación de las reacciones cutáneas dosis dependiente sugiere que estos efectos pueden deberse a un efecto farmacológico del MI mas que a hipersensibilidad. Otras consecuencias raras de la terapia con MI descriptas en reportes de casos fueron el desarrollo de enfermedades tales como: siringometaplasia escamosa écrina, trastornos en la pigmentación cutánea y capilar, edema cerebral, Síndrome de Stevens-Johnson, proteinosis alveolar, reacciones cutáneas similares a pitiriasis rosada de Gilbert, Herpes Zoster.

de  la  publicación: 

Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina. N° 174 – Octubre 2007Marcelo Alejandro Gómez Flores; Ismael Alejandro Morel; Lidia Mariana Ramirez Dra. Débora Soledad Gómez Flores. Médico del Servicio de Anestesiología del Hospital “Dr. J.C. Perrando”BIBLIOGRAFIA 1. Cortes J, Kantarjian H. New targeted approaches in chronic myeloid leukemia. Journal of clinical Oncology 2005 ; 23 : 6316-6324. 2. Farreras Valentí P, Rozman C, Cardellach F. Medicina a Interna 15 Edición. España: Editorial ELSEVIER, 2004; vol II: 1707-1710. 3. Drucker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H. et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinasa in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344: 1038-1042. 4. Savage DG, Antman K H. Imatinib mesylate-a new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002; 346: 683-693. 5. Cohen MH, Johnson JR, Pazdur R. Report from the Food and Drug Administration: U.S.Food and Drug administration drug approval summary: Conversion of Imatinib Mesylate (STI571; Gleevec) tablets from accelerated approval to full approval. Clinical Cancer Research 2005; 11: 12-19. 6. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994– 1004. 7. Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martín BJ, Fauci A, Kasper DL. Harrison Principios de Medicina Interna. 16 Edición. Madrid: Editorial Mc Graw HillInteramericana, 2005. vol 1: 714-719. 8. Fidan D, Pinwill N. Guidance on the use of imatinib for chronic myeloid leukaemia. National Institute for Health and Clinical Excellence [en línea] 2003 [fecha de acceso 16 de Mayo 2007]; URL disponible en: http://www.nice.org.uk/pdf/TA70_Imatinib_fullguidance. pdf 9. National Cancer Institute. Common toxicity criteria. Radiation Therapy Oncology Group [en línea] 1999 [fecha de acceso 11 de Mayo de 2007]; URL disponible en: http://www.rtog.org/members/toxicity/ctcmanual6-199.pdf 10. Guilhot F. Indications for Imatinib Mesylate Therapy and Clinical Management The Oncologist 2004; Vol. 9, No. 3: 271–281. 11. Deininger MWN, Druker BJ. Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia wih Imatinib. Pharmacol Rev 2003; 55: 401-423. 12. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med; 2002, 346: 645-652. 13. Kantarjian H, Cortes J, O’Brien S et al. Long-term survival benefit and improved complete cytogeneteic and molecular response rates with imatinib mesylate in Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon alfa. Blood 2004; 104: 1979-1988. 14. Kantarjian H, O’Brien S, Cortes E, Smith LT, et al. Treatment of philadelphia chromosome-positive, accelerated-phase chronic myelogenous leukemia with imatinib mesylate. Clinical Cancer Research 2002; 8: 21672176. 15. Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, Garcia-Manero G. et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004; 103:2873-2878. 16. Druker BJ, Talpaz M, Resta D.J, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chtonic myelod leukemia. N Engl J Med; 2001; 344: 1031-1037. 17. Burton C, Azzi A, Kerridge I. Adverse events after Imatinib Mesylate Therapy. N Engl J Med 2002; 346: 712713. 18. Valeyrie L, Bastuji-Garin S, Revuz J, Bachot N. Adverse cutaneus reactions to imatinib (STI571) in philadelphia vhromosome-positive leukemias: a prospective study of 54 patients. Journal of the American of Dermatology 2003; 48: 201-206. 19. Robert C, Soria JC, Spatz A, Le Cesne A et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005; 6: 491–500. 20. Chan C, Yao M, Tsai T, et al. Diffuse depigmentation in a patient with chronic myeloid leukemia. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 738-740. 21. Grimes P, Nordlund J, Pandya A, et al Incresing our understanding of pigmentary disorder. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 255-261.22. Kitamura R, TsukamotoK, Harada K, et al. Mechanisms underlyng the dysfunction of melanocytes in vitiligo epidermis: role of SCF/KIT protein interacttons and the downstream effector, MITF-M. Jpathol 2004 ; 202 :46375. 23. Vande Voorde K, De Raere H, Van Regenmortel N, Lambert J. Imatinib-induced eccrine squamous syringometaplasia. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 858-859. 24. Brazzelli V, Prestinari F, Roveda E, Barbagallo T, et all Pityriasis rosea.like eruption during tratment with imatinib mesylate: Description of 3 cases. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 240-243. 25. Mattiuzzi NG, Cortes EJ, Talpaz M. et al. Development of Varicella-Zoster Virus infection in patients with chromic myelogenous leukemia trated with imatinib mesylate. Clinical Cancer Research 2003; 9: 976-980. 26. Yazigi R.Rincones olvidados de la gastroenterología: Las células intersticiales de Cajal. Gastr Latinoam 2006; Vol 17, Nº 1: 35-42. 27. Monzón SJ, Trela CM, Reyes JM, Vallejos G. Mesilato de imatinib como alternativa terapeutica en la fase cronica de la leucemia mieloide cronica. Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina 2007; 166: 15-24. 28. Ebnöether M, Stentoft J, ford J, Buhl L, Gratwohl A. Cerebral oedema as a possible complication of treatment with imatinib. Lancet 2002; 359: 1751-1752. 29. Walsh JR, Amato AA. Toxic Myopathies. Neurol Clin 2005; 23: 397-428. 30. Berman E, Nicolaides M. Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N Engl J Med 2006; 354: 2006-2013.