El empleo de placebo en los ensayos clínicos de prevención de recaídas en la esquizofrenia. Motivo de preocupación

He traducido un artículo que trata sobre el diseño que debieran tener los ensayos clínicos para el estudio del mantenimiento con antipsicóticos para la prevención de recaías en la esquizofrenia. Después de la bibliografía en la traducción he incorporado un breve comentario con mi opinión sobre esta cuestión.    Emilio Pol Yanguas  
http://www.bmj.com/content/354/bmj.i4728BMJ 2016;354:i4728 doi: 10.1136/bmj.i4728 (Published 9 September 2016)Placebo controls in clinical trials: concerns about use in relapse prevention studies in schizophrenia
Robin Emsley Sarah Turoff, endowed chair in schizophrenia research1, W Wolfgang Fleischhacker professor 2, Silvana Galderisi professor 3, Lisa J Halpern director of recovery services 4, Joseph P McEvoy professor 5, Nina R Schooler professor 6
1 Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University, PO Box 241, Tygerberg Campus 8000, Cape Town, South Africa; 2 Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical University Innsbruck, Innsbruck, Austria; 3 Department of Psychiatry, University of Naples, Naples, Italy; 4 Vinfen, Cambridge, MA, USA; 5 Department of Psychiatry and Health Behavior, Georgia Regents University, Augusta, Georgia, USA; 6 State University of New York, Brooklyn, NY, USA
El uso de placebo en los ensayos clínicos presenta implicaciones éticas importantes en todas las áreas de la medicina, que son de relevancia para los clínicos, pacientes, agencias reguladoras y el desarrollo de fármacos. Aunque este artículo se centra en el uso del placebo en los estudios de prevención de recaídas en la esquizofrenia, el problema es muy similar a los que se encuentran en otras muchas situaciones a ensayo. Incluyen la subestimación del riesgo  de daño asociado a participar en un ensayo, el riesgo de coerción, insuficiente información a los participantes de los riesgos de participación,  y la posible pérdida de confianza del paciente. Mientras, el debate sobre el uso del placebo en ensayos clínicos en la esquizofrenia tiene un largo recorrido. Varios aspectos hacen imperativo retomar en asunto. Primero, nuevas investigaciones han puesto de manifiesto el efecto deletéreo de las recaídas ¹ ,  desafiando la asunción previa de que las recaídas no se asociaban a daño de larga duración. Segundo, han surgido nuevas interrogantes sobre la necesidad del tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia ². Tercero, los patrones éticos han evolucionado, con una reducción de la tolerancia a la exposición de pacientes a riesgos, y un mayor respeto a la autonomía de los pacientes. Finalmente, y más importante, publicaciones recientes tanto de la FDA como de la EMA, continúan alentado al uso de placebos en los ensayos clínicos para la esquizofrenia.
Medicación de mantenimiento en la esquizofreniaEl lugar del tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos en la esquizofrenia ha sido cuestionado por dos razones ². Los medicamentos poseen efectos adversos potencialmente graves, y hay evidencia preliminar e incontrolada de que en algunos pacientes, la reducción gradual de la dosis, y si es posible la discontinuación, puede estar asociada a un mejor resultado a largo plazo ³. Sin embargo, interrumpir el tratamiento antipsicótico se ha asociado con tasas muy altas de recaídas, incluso después de un único episodio de psicosis ⁴. Las recaídas pueden estar asociadas con indebido sufrimiento del paciente, efectos lesivos sobre la función social y vocacional, retrasos en el tiempo de respuesta, emergencia de resistencia al tratamiento, y reducción en el volumen cerebral¹. Por otra parte, la predicción de recaídas es poco fiable, las medidas para identificar signos tempranos de recaída no son siempre efectivas, las intervenciones de rescate no siempre previenen la recurrencia de la enfermedad grave ⁵. Estas preocupaciones, junto con el hecho de que la efectividad de la efectividad de la medicación antipsicótica de mantenimiento es una de los hallazgos más documentados en psiquiatría ⁶ , indican que el beneficio del mantenimiento claramente sobrepasa los riesgos.La eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos en la esquizofrenia, se ha establecido a través de programas de desarrollo clínico, en los cuales Ha sido clave el ensayo aleatorizado, controlado con placebo. Dadas  las altas tasas de recaídas asociadas con el tratamiento placebo, no es sorprendente que hayan surgido preocupaciones relacionadas con el riesgo para los participantes de ensayos clínicos expuestos al placebo ^7,8.  Este asunto se discutió en un simposio de la 4º conferencia de la Sociedad Internacional para Investigación de la Esquizofrenia, en 2014.A diferencia de la práctica clínica, donde la decisión de abandonar el tratamiento es en gran medida dirigida por el paciente, en los ensayos clínicos la decisión de continuar con el tratamiento activo es instigada por los médicos. Esto está en contraste directo con el enfoque usual de los médicos de promover la adherencia al tratamiento ⁹.  El riesgo para los participantes en ensayos es probablemente mayor en los ensayos de mantenimiento o prevención de recaídas, donde el paciente, una vez estabilizado, es cambiado a placebo, hasta que han ocurrido suficientes eventos de recaída como para ser capaces de mostrar el efecto del tratamiento. De hecho, la diferencia absoluta de riesgo para antipsicóticos respecto de placebo en los estudios de recaídas es más del doble que en los ensayos agudos ¹⁰. A pesar de estas preocupaciones, la práctica actual permite el uso de placebo en estos entornos, y varias partes interesadas incluso lo promueven.
Posición éticaLa declaración de Helsinki de la asociación médica mundial, considera aceptable el uso de placebos en estudios donde no hay intervenciones probadas o cuando hay apremiantes razones  científicas o metodológica sólidas para el uso del placebo con la finalidad de determinar la eficacia y seguridad de una intervención, y donde los pacientes que reciben placebo no están expuestos a algún riesgo de daño grave o irreversible. La declaración establece que debe tenerse extremo cuidado para evitar el abuso de esta opción, y que el interés de la ciencia y de la sociedad no debe nunca preferencia sobre las consideraciones relacionadas con el bienestar de cada paciente individual ¹¹. La conferencia internacional sobre armonización de recomendaciones para la elección de los grupos controles ¹², considera que un control placebo es generalmente inapropiado cuando un tratamiento disponible se sabe que previene daño grave en la población a estudio. El documento especifica que hay excepciones ocasionales, como cuando la terapia patrón tiene toxicidad tan grave que muchos pacientes la rechazan.
Lo que dicen las autoridades reguladorasLas autoridades reguladoras en América del Norte y en la Unión Europea, continúan alentando el control con placebo en estudios de prevención de recaídas para la autorización de nuevos medicamentos. Las recientes guías de la EMA para ensayos de nuevos tratamientos de la esquizofrenia dicen que, para mostrar que el tratamiento retiene la efectividad a lo largo del tiempo, la inclusión de un grupo placebo es posible y adecuado en estudios de randomizados de retirada (el diseño patrón en estudios de prevención de recaídas controlados con placebo) cuando están adecuadamente diseñados y ejecutados ¹³. El documento enfatiza que estos  estudios necesitan realizarse en entornos altamente controlado con adecuadas garantías de seguridad. Indica que en estos medios los  beneficios de un brazo placebo pueden generalmente sobrepasar las reservas éticas y que no debería suponer un problema ético si los pacientes que recaen reciben inmediatamente tratamiento activo ¹³.Un proyecto de la FDA sobre de recomendaciones para estrategias de enriquecimiento en ensayos clínicos, describe que los diseños de retirada aleatoria como una vía para establecer la efectividad a largo plazo de medicamentos cuando el uso prolongado de un placebo pudiera no ser aceptable. En este diseño la población a estudio recibiría el tratamiento activo durante un tiempo, y aquellos que respondieran entrarían en una fase aleatoria, a doble ciego, de retirada tratamiento, de corta duración. Los pacientes son retirados del estudio si sus síntomas recurren, por tanto minimiza la exposición a placebo ¹⁴.
Argumentos para continuar utilizando placeboEs un imperativo moral evitar que tratamientos ineficaces sean aprobados para el uso en la práctica clínica. Una comparación entre el medicamento en investigación y el placebo se considera el método de prueba más poderoso para establecer la eficacia y su uso en ensayos randomizados en esquizofrenia se han considerado tanto ética como científicamente justificados cuando se apoyaban en profundas consideraciones metodológicas y su empleo no exponía a los participantes a excesivos riesgos de daño ¹⁵. La subsiguiente inclusión de placebos en los estudios de recaída se h justificado sobre la consideración de que no había una clara evidencia de aumento del riesgo de morbilidad persistente o mortalidad, y porque los diseños alternativos de estudio podrían no ser tan buenos para demostrar ineficacia y tolerabilidad. Se ha argumentado que el uso de placebos puede ser seguro y ético sobre la base de tres premisas:La evidencia disponible indica que no hay un incremento del riesgo de daño o morbilidad a largo plazo tras exposición a placebo.La creencia de que las medidas clínicas pueden detectar de manera efectiva los síntomas tempranos y prevenir las recaídas graves. La probabilidad de que desde una perspectiva estadística serían necesarias menos  recaídas para detectar un resultado positivo con placebos que con un comparador activo ¹⁶.
Nuestra preocupaciónConsideramos que estas tres premisas pueden ser defectuosas. Las recaídas pueden causar daño duradero y las intervenciones de rescate en los ensayos no son siempre efectivas para evitar recaídas. Además, la ventaja estadística del placebo al requerir menor número de eventos recaídas puede verse anulada por las elevadas tasas de pérdidas asociadas con estos estudios.Para los pacientes que necesitan tratamiento de mantenimiento, la exposición a placebos se asocia con un riesgo incrementado de recaída y en consecuencia a un riesgo indebido de daño. La inclusión de un brazo placebo está en conflicto con el principio de equiponderación o in certidumbre clínica (cuando hay incertidumbre sobre el beneficio de un tratamiento), el cual requiere el uso del mejor tratamiento disponible como control en un ensayo clínico aleatorizado. También entra en conflicto con el principio de beneficencia, que requiere que los médicos deben actuar en el mejor interés de cada paciente. Los médicos frecuentemente experimentan conflicto de intereses cuando participan en ensayos clínicos, debiendo de balancear el interés de los pacientes, la recompensa académica y, en el caso de ensayos patrocinados por la industria, los incentivos financieros. Aunque Miller y Brody argumentan que la equiponderación ignora la distinción entre ensayo clínico y tratamiento, y que el control con placebo es éticamente justificable en algunas situaciones, ellos mencionan los ensayos controlados con placebo en la esquizofrenia como un ejemplo donde podrían ser difícil justificar el riesgo de exacerbación de los síntomas en aquellos aleatorizados a placebo ¹⁵.
Hay también dudas desde la perspectiva del paciente, particularmente en relación al consentimiento. En el medio clínico es difícil que las personas con esquizofrenia estén de acurdo con la toma de antipsicóticos, debido a factores tales como los prejuicios sociales sobre la medicación psiquiátrica, efectos secundarios deletéreos, y la ausencia de una relación de confianza suficientemente fuerte entre la persona y el prescriptor. El uso de placebos en los ensayos clínicos conlleva el riesgo de fractura de la confianza, con la correspondiente relación terapéutica, con graves implicaciones para la continuación del tratamiento.Además de las preocupaciones éticas, hay consideraciones científicas como la disminución del poder del poder de los ensayos controlados con placebo para establecer la eficacia. Hay un riesgo de sesgo de selección, tanto de pacientes como de investigadores. Los pacientes que sean escépticos sobre el uso de antipsicóticos a largo plazo estarán más de acuerdo en participar – de hecho, el miedo a las recaídas es citado como uno de las principales razones para no participar en estudios controlados con placebo ¹⁷. También muchos investigadores rechazarán participar en tales ensayos, citando como motivo preocupaciones éticas ¹⁸. Una preocupación adicional es que las altas tasas de pérdidas en los ensayos clínicos que utilizan control placebo ¹⁹,  reducen su poder estadístico. También, el riesgo de pérdida del ciego cuando los pacientes que reciben placebo puedan sentir que ellos ya no toman la medicación activa. Finalmente, hay evidencia, aunque débil, de que la interrupción brusca del tratamiento activo pueda provocar psicosis en algunos pacientes, añadido al riesgo de la enfermedad subyacente ². Se necesita más investigación, incluyendo ensayos que incorporen una cuidadosa y gradual retirada de medicación o exploración adicional de la opción de dosis bajas, donde exista equiponderación clínica y donde las contingencias sean consideradas para minimizar cualquier daño por recaída. Nosotros creemos que debe trazarse una distinción entre ensayos de eficacia a corto plazo y los ensayos de prevención de recaídas. Las preocupaciones relacionadas con el uso de placebo son mayores en los ensayos de prevención de recaídas. Otros diseños de estudio como el uso de un control activo con un diseño de no-inferioridad representan una alternativa razonable a los ensayos controlados con placebo ^{8, 20}. Se ha establecido ya un precedente, dado que varios antipsicóticos ampliamente utilizados han sido registrados para tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia sin haber realizado estudios de prevención de recaídas controlados con placebo, los más reseñables de los cuales son risperidona (tanto oral como inyectable de acción prolongada), amisulpirida, y olanzapina pamoato ⁷. La mayoría de los ensayos de prevención de recaídas controlados con placebo han prostrado eficacia del fármaco a prueba. Para fármacos nuevos con mecanismos de acción similares a los de medicamentos ya aprobados es por tanto suficiente confiar en resultados de eficacia a corto plazo, los datos sobre medicamentos ya existentes, y diseños de estrategias de mantenimiento que no utilicen placebos.
Ausencia de evidencia de daño o evidencia de inocuidadLa bibliografía sobre investigación de las consecuencias de demorar el tratamiento y las consecuencias de las recaídas en la esquizofrenia es inadecuada ⁷.  Hay pocos estudios longitudinales bien diseñados que evalúen las consecuencias psicosociales y biológicas de la exposición a placebos o recaídas. Sin tales estudios no puede asumirse que los pacientes que experimentan recaída no están en riesgo de daño grave o duradero. Ausencia de evidencia de daño es diferente de evidencia de inocuidad ²¹,  y la carga debe estar en mostrar inocuidad. Hay motivo de preocupación de que exista un riesgo real.
Conflicto de intereses (resumen del traductor): Todos los autores declaran abundantes conflictos de intereses con múltiples fabricantes y comercializadores de medicamentos antipsicóticos para tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia (Lilly, Lundbeck, Janssen, Otsuka, AstraZeneca,  …..), para los que han trabajado como conferenciantes, consejeros, y en la ejecución de ensayos clínicos y de los que han recibido también financiación para investigación, pagos personales y en alguna ocasión son poseedores de participaciones de beneficios y propiedad (acciones).Bibliografía1 Emsley R, Chiliza B, Asmal L. The evidence for illness progression after relapse in schizophrenia. Schizophr Res 2013;148:117-21. doi:10.1016/j.schres.2013.05.016 pmid: 23756298.
2 Moncrieff J. Antipsychotic maintenance treatment: time to rethink? PLoS Med 2015;12:e1001861. doi:10.1371/journal.pmed.1001861 pmid:26241954.
3 Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013;70:913-20. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19 pmid:23824214.
4 Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first-episode psychosis: a systematic review. Schizophr Res 2014;152:408-14. doi:10.1016/j.schres.2013.08.001 pmid:23972821.
5 Norman RM, Malla AK. Prodromal symptoms of relapse in schizophrenia: a review. Schizophr Bull 1995;21:527-39. doi:10.1093/schbul/21.4.527 pmid:8749881.
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7 Emsley R, Fleischhacker WW. Is the ongoing use of placebo in relapse-prevention clinical trials in schizophrenia justified?Schizophr Res 2013;150:427-33. doi:10.1016/j.schres. 2013.09.008 pmid:24094881.
8 Weijer C. Placebo-controlled trials in schizophrenia: are they ethical? Are they necessary?Schizophr Res 1999;35:211-8, discussion 227-36. doi:10.1016/S0920-9964(98)00127-3 pmid:10093865.
9 Kane JM, Kishimoto T, Correll CU. Non-adherence to medication in patients with psychotic disorders: epidemiology, contributing factors and management strategies. World Psychiatry 2013;12:216-26. doi:10.1002/wps.20060 pmid:24096780.
10 Leucht S, Hierl S, Kissling W, Dold M, Davis JM. Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J Psychiatry 2012;200:97-106. doi:10.1192/bjp.bp.111.096594 pmid:22297588.
11 World Medical Association. Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA 2013;310:2191-4. doi:10.1001/jama.2013.281053 pmid:24141714.
12 International Conference on Harmonisation. Guidance E10: choice of control group and related issues in clinical trials. Step 4 version. ICH, 2000.
13 European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. EMA/CHMP/40072/2010. 9-20-2012.
14 US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products. Draft guidance. 2012. www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM332181
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16 Beasley CM Jr, , Sutton VK, Hamilton SH, et al. Olanzapine Relapse Prevention Study Group. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of olanzapine in the prevention of psychotic relapse. J Clin Psychopharmacol 2003;23:582-94. doi:10.1097/01.jcp.0000095348.32154.ec pmid:14624189.
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20 Fleischhacker WW, Czobor P, Hummer M, Kemmler G, Kohnen R, Volavka J. Placebo or active control trials of antipsychotic drugs? Arch Gen Psychiatry 2003;60:458-64. doi:10.1001/archpsyc.60.5.458 pmid:12742866.
21 Kim SY. Benefits and burdens of placebos in psychiatric research. Psychopharmacology (Berl) 2003;171:13-8. doi:10.1007/s00213-003-1458-2 pmid:12684741.
COMENTARIOS del traductor:
-   Los ensayos de no inferioridad con control activo que proponen los autores del artículo traducido, son una trampa, que tienden a perpetuar la situación actual de uso de fármacos ineficaces, al comparar lo ineficaz o incluso nocivo con lo ineficaz o incluso nocivo. Esta propuesta de los autores del artículo traducido está muy a tono con los conflictos de intereses que declaran.
-   No es cierto que haya un tratamiento psicofarmacológico de mantenimiento en la esquizofrenia para la prevención de recaídas, bien establecido. Los ensayos clínicos que avalan la práctica de mantenimiento con antipsicótico (neurolépticos es más adecuado) para prevención de recaída son de mala calidad, como  consecuencia de la retirada brusca del fármaco  en pacientes estabilizados que van a la rama placebo, lo  que raya en la absoluta falta de ética, a lo que hay que añadir  las enormes pérdidas de pacientes en tales estudios, lo  que invalida sus resultados. Los efectos adversos de los antipsicóticos hacen que sea fácil el escape del ciego tanto para el médico como para el paciente.  Pero también hay que tener en cuenta que las evidencias de daño clínicamente significativo como consecuencia del uso  continuado de los fármacos antipsicóticos actuales son indiscutibles. Los ensayos que terminan cuando se produce un determinado número de eventos, son aún más perversos, ya que impiden observar si ambas ramas (placebo y fármaco de mantenimiento) se equilibran con posterioridad.
-   Los beneficios del empleo de retirada progresiva si es posible o  dosis mínimas ha mostrado ser superiores a los de la continuidad con dosis plenas. La calidad de los estudios con control aleatorio de mantenimiento a dosis mínimas o sin fármacos antipsicóticos, aunque escasos, son a mi juicio de mejor calidad que los que apoyan su empleo (estas menos propensos a sesgos)
Más adecuado sería realizar ensayos aleatorizados, doble ciego, de eficacia de los antipsicóticos para prevención de recaídas frente a retiradas progresivas del fármaco, de duración variable en función de la exposición previa, con sustitución progresiva por “placebo activo” (sustancia sin efecto terapéutico en la patología estudiada, pero con algunos efectos adversos similares a las de los fármacos a estudio), duración prefijada suficientemente larga y con un plan de rescate adecuado que no impida  la permanencia del sujeto en el estudio, si sería un diseño adecuado.