Fisiopatología del envejecimiento

La curva de supervivencia ha cambiado mucho durante el último siglo.

En este gráfico vemos la curva de supervivencia ede Inglaterra en el S. XVI, donde había una gran mortalidad infantil. A principios del S. XX en EUA, sube la curva, y el año 70 en la curva sube más todavía, y qeu casi la mitad de la población llega a los 80 años.

A continuación vemos la estructura de edades de la población española. Vemos que en el año 2001 hay un gran volumen de personas (7 millones) con más de 65 años, y 1,5 millones de personas que tienen más de 80. Las previsiones de personas con más de 80 años serán: en el 2020, 3 millones de personas y en el 2050, 6 millones de personas. Es decir que lo que ahora es todavía un fenómeno naciente de población envejecida en patología de salud, de aquí a unos años será una epidémia.

Aquí tenemos más o menos el mismo fenómeno, desde el año 1900 hasta ahora con datos españoles del ministerio de trabajo y salud social. Podemos calcular la proporción de personas que actualmente tiene más de 80 años, y la proporción esperada de aquí a unos años. Es otra manera de mostrarlo con gráficos.

El problema de la gente mayor, irá a más en el futuro, y es necesario qeu estemos habituados, porque nos encontraremos en el día a día.

1. Conceptos:

Es necesario distinguir el concepto de gerontología de el de geriatría:

• Gerontología: ciéncia que estudia el envejecimiento fisiológico.
• Ceriatría: ámbito de la medicina que estudia las enfermedades de la gente mayor, por lo tanto, el tratamiento, el pronóstico, el diagnóstico, …

El proceso del envejecimiento: proceso coordinado de pérdida de funciones tisulares y celulares que hace que el organismo sea menos capaz de reproducirse y de sobrevivir.

• En una primera fase hay una disminución de la capacidad de reserva del órgano delante del estrés (IQ, infección, esfuerzo físico).
• En fases más avanzadas aparecen déficits funcionales en situación de reposo.

2. Bases moleculares del envejecimiento:

Bases moleculares: acumulo de alteraciones bioquímicas que afectan a funciones de los ácidos nucleicos, proteínas y lípidos.

2.1. Bioquímica:

– Ácidos Nucléicos:

• Aumento del número de alteraciones estructurales cromosómicas.
• Aumento de las rupturas de una sóla cadena de DNA.
• Disminución de la metilación del DNA, relacionada con la diferenciación celular. En el feto hay una disminución metilación, va aumentando y vuelve a disminuir en el envejecimiento.
• Disminución de los telómeros. El número de replicaciones celulares en cultivos celulares es limitado, y está muy relacionada con la longitud de los telómeros: cada vez que la célula se difice, peride unos cuantos pares de bases por efecto de que la DNA polimerasa, al replicar el DNA, no lo hace de forma completa, sinó qu edeja unos 50 pares de bases al final, por lo tanto se va acortando el telómero y cuando llega a una fase en que el telómero prácticamente se ha acabado, este DNA queda desprotegido, y la célula entra en apoptosis y se muere. Así que la longitud de los telómeros está relacionada con la senescéncia. Están apareciendo estudios que demuestran que  in vivo, la longitud de los telómeros de las células puede estar relacionado con el pronóstico de poder aparecer enfermedades degenerativas.

– Proteínas:

• Glicosilación (“Glicosilation end product”). Proteínas glicosiladas que pierden su función.
• Oxidación por radicales libres.
• Deaminación.
• Cambios en acetilación de histonas.
• Ubiquitinización de las proteínas: las proteínas tienen un proceso de degradación al proteosoma. Esta función celular se pierde con el envejecimiento, así que no se eliminan proteínas, y tendremos proteínas no funcionales.

– Lípidos:

• Oxidación
• Peroxidación

Estos dos fenómenos están muy relacionados con la arterioesclerosis.

3. Fisiopatología del envejecimiento:

3.1. Celular:

• Células senescentes con fenotipos característicos. Estos cambios bioquímicos hacen que la célula cambia su morfología Se han descrito recientemente marcadores inmunohistoquímicos que en algunos cultivos celulares permiten distingir las células senescendtes, de las otras:
• Limitación en el nombre de divisiones celulares en cultivos (determinado por la longitud de los telómeros).
• Disminución en la eficacia de trasducción de señales (disminución funcionalidad de los receptores). Así tiene una traducción in vivo muy importante.
• Finalmente las células entran en muerte celular, apoptosis.

3.2. Tisular:

• Disminución de la capacidad regenerativa y reparadora. Si por ejemplo el enfermo padece una hipotensión severa y no llega suficiente sangre al riñón, el proceso de reparación no aparece tanto fácilmente en una persona mayor como pasaría en una persona joven y el riñón muchas veces entra en una insuficiéncia renal terminal. Esto pasa también en muchos otros órganos.

Hay dos grandes teorías sobre el envejecimiento que sea un proceso genético, o bien que esté motivado por los factores ambientales, las agresiones sufridas al largo de la vida.

4. Teoría genética del envejecimiento:

Está claro que hay una gran parte que es genética.

• El envejecimiento podría ser la consecuencia de mutacones que acortan la supervivencia a largo plazo, no habiendo estado influidas por procesos de selección natural. Podría ser debido a algún gen que sea beneficioso en alguna fase inicial de la vida, y sea perjudicial en una segunda fase, después de la etapa reproductiva, pero en la especie humana de momento no se ha encontrado ninguno de estos genes, sólo en espécies animales.
• El envejecimiento podría ser consecuéncia de lesiones genéticas múltiples y aleatórias.

• Hay importantes diferencias entre el envejecimiento según las espécies (y todavía más si nos comparamos con el reino vegetal).
• Hay similitud en el proceso de envejecimiento d en gemelos univitelinos.
• Sd. de Progéria: se trata del envejecimiento prematuro. Personas que envejecen en edades precoces.  El Sd. de Werner, envejecimiento prematuro en la edad adulta y el Sd. de Hutchinson-Gilford que aparece en edad infantil.
• Longitud de los telómeros y envejecimiento celular.

5. Factores ambientales que influyen en el proceso de envejecimiento:

• Strés psíquico y envejecimiento: cuidadores de ancianso ncon demencia envejecen más rápidamente.
• Alimentación (restricción calórica tiene mucho qeu ver con la longevidad. Comer poco alarga la vida, esto se ha visto más en otras espécias animales).
• Los rayos ultravionetas envejecen la piel.
• El ejercicio físico: retarda en las consecuencias del envejecimiento. No prevee el envejecimiento, sinó que prevee las consecuencias del envejecimiento, tiene menos complicaciones médicas.
• Exposición a factores tóxicos (alcohol, tabaco,..).
• Comorbilidad: el haber padecido enfermedades puede dar lugar a secuelas y que aquella persona sea más frágil.

6. Cambios relacionados con el envejecimiento:

6.1. Cambios endocrinológicos:

• Menopausa: fenómeno más claro y que afecta a todo el mundo; es un cambio abrupto, universal, que afecta al eje hipotálamo-pituitario-gonadal en mujeres cercanas a los 50 años. Se produce:
  • Disminución de secreción ovárica de estrógenos, or un fracaso del ovario.
  • Aumento de FSH y LH. La hipófisis intenta fabricar cantidades más importantes de FSH y LH para intentar que el ovario se ponga en marcha.
• En los hombres este proceso no es tan abrupto, ya que desde los 20 años hay una disminución de un 1% de la testosterona sérica anual (70% de los hombres de >70 años tienen niveles de testosterona que serían los más propios de una persona con hipogonadismo).
• A nivel también hormonal se ha descrito que hay una tendencia a aumentar glucémia, sobretodo delante de situacioes de est´res, como si fuese un pre-diabético. Tienen glucémias que pueden ser las fisiológicas, pero que delante de una situación de est´res, aumentan. Hay un fenómeno de resistencia periférica a la insulina, disminución de los receptores de la insulina, o bien no son tan sensibles a ésta. Cierta resistencia en la trasducción de señales de muchas células.
• Disminución de tiroxina (disminución del aclaramiento de T4). Frecuente en el hipotiroidismo. Hay síntesis de tiroxina, pero también hay menos consumo periférico de tiroxina, y por lo tanto se compensas, incluso se mayor este último factor. Las necesidades de hormona exógena que necesitan los hipotiroideos disminuye al llegar al envejecimiento.
• Disminución de GH-RH, GH y la IGF-1 en el plasma. Muy relacionada la hormona del crecimiento con el mantenimiento de la masa muscular, personas que la tienen disminuida acaban haciendo atrofia muscular, sarcopenia. Los pacientes f´ragiles presentan niveles más bajos de IGF-1. Se han hecho ensañyos para ver si al donar GH en personas ancianas se observaba un beneficio clínico, pero se ha visto que no comporta ningún beneficio, y los efectos secundarios que produce (retención hidrosalina, aumento de glicemia) no compensan el aumento de la masa muscular.
• Aumento de la grasa corporal. Se han dado varias teorías sobre este fenómeno, como por ejemplo la disminución de la leptina.

– Vasopresina:

• Menor respuesta a la ADH a nivel renal. Esto los hace prolives a aumentar la diuresis.
• Por otro lado, la sensación de sed está disminuida delante de estímulo osmótico, así que son más vulnerables a la deprivación acuosa, y más fácilmente padecen deshidratación.

– Función Pineal:

• Frecuentemente padecen de insomnio, relacionado con las fases 3 y 4 del sueño. Se ha relacionado con la menor secreción de la melatonina que produce la glándula pineal.

– Función adrenocortical:

• Los niveles de cortison son 20-50% más altos en gente mayor, y ahyu una respuesta de cortisol sérico más alta al strés.
• Los enfermos frágiles tienen niveles más altos de cortisol verspertino que los no frágiles.
• Se ha asociado a:
  • Disminución de la memoria en las mujeres, no se sabe por qué motivo.
  • Disminución de la disminución de la masa ósea (DMO), con más riesgo de fracturas.
  • Aumento de la grasa corporal.

– Aldosterona:

• Disminución de la síntesis de renina y de los niveles séricos de aldosterona. Tendéncia a la hiponatremia y a la hiperpotasémia.

– Metabolismo del cáclio:

• Disminución de Vitamina D es frecuente en la gente mayor, de cusa multifactorial:
  • Disminución de ingesta del calcio.
  • Disminución de la absorción
  • Menor exposición solar (sobretodo personas institucionalizadas, que viven en residencia).
  • Disminución en la hidroxilación por el hígado y el riñón.
• Los enfermos frágiles tienen niveles más bajos de 25 (OH)D que los no frágiles.
• Actualmente se aconseja que las personas de > 70 años  tomen suplementos (mínimo 600 U) de vitamina D/día. Se ha demostrado que esto reduzca las fracturas,…
• Aumenta el fósforo por deterioro de la función renal. Tendencia a aumentar la PTH con la edad, debido al aumento del fósforo y la falta de vitamina D.

6.2. Cambios en el Sistema Respiratorio:

• Disminución del reflejo tusígeno. Por lo tanto es más fácil que se produzcan broncoaspiraciones.
• Disminución de la elasticidad pulmonar.
• Disminución de volúmenes pulmonares (excepto el VR) y DLCO(capacidad de transferencia de CO, la difusión). En bronquíticos crónicos se va produciendo una disminución progresiva funcional respiratoria, por el hecho de envejecer. En ocasiones un enfermo está bién compensado y disminuye simplemente para la edad.  En las tablas de normalidad se han de comparar los valores del paciente con los de normalidad que tocan para la edad del paciente.
• Disminución de la función ciliar.

6.3. Cambios en el Sistema Cardiovascular:

• Disminución del colágeno y calcio en las artérias.
• Disminución de la distensibilidad arterial, disminución de la TA sobretodo la sistólica. A la larga provoca una hipertrófia ventricular izquierda (HVE). Esto traduce en que el corazón envejecido es menos distensible porque está más engrosado. Es frecuente encontrar cierto grado de insuficiéncia cardíaca no por disfunción de la sístole, sinó de la diástole, hace fallo cardíaco diastólico.
• Disminución diastólica cardíaca.
• Disminución de la sensibilidad de baroreceptores, que provoca hipotensión ortostática, y por lo tanto hay que ir con cuidado con todos aquellos fármacos que tienen como efecto secundario la hipotensión ortostática, ya que puede ser un motivo de complicaciones y de caídas (en el moemnto en que se levantan).
• Disminución diastólica cardíaca.
• Disminución del automatismo del nodo sinusal, por lo tanto, más facilidad de hacer bradicardias o bloqueos cardíacos.

6.4. Cambios en el Aparato Digestivo:

• Hipomotilidad del cólon, que provoca restreñimiento. Es de las moléstias que más preocupa a la gente grande.
• Hipoclorhidria.
• Disminución de la actividad metabólica hepática de los fármacos. Hay más facilidad para poder producir efectos indeseados de los fármacos.

6.5. Cambios en el Sistema Hematopoyético e inmune:

• Disminución de la capacidad de reserva de la médula ósea. Si es un enfermo mayor que tiene cáncer y le hemos de dar quimioterápia, hemos de ajustar la dosis, ya que la quimioterápia disminuuye la división celular, y la persona ya tiene una división celular disminuida por el hecho del envejecimiento.
• Hipofunción de células T, no de células B ni de los neutrófilos. Tienen menor respuesta a las vacunas, se inmunizan menos y tienen más riesgos de infecciones.
• Aumentan los autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares,…), ya que hay una hiperfunción de la célula B. Frecuentemente estos autoanticuerpos no tienen traducción patolótica.
• Aumenta el riesgo trombótico (aumenta FVIII, fibrinógeno, D-Dimero en frágiles). Hay una tendencia a la hipercoagubilidad.
• Aumentan los parámetros inflamatorios (teoría del envejecimiento). Aumenta la PCF, IL6 (fágiles).
• La VSG (velocidad de sedimentación globular) es un marcador del estado inflamatorio del individuo. Hay muchas maneras de medir la inflamación bioquímicamente, y la más sencdilla es la VSG. Se hace de la siguiente forma: se pone una columna de sangre en un tubo de Wester-green. Se deja sedimentar un hora. La cantidad (en mm) de hematies sedimentados en el fondo es la VSG.
  •  En personas jóvenes, lo normal es 10-20 mm de columna de hematies al cabo de una hora.
  • En personas mayores, es aproximadamente 30-40 mm, incluso 50 mm. Se dice que puede ser normal hasta la mitad de su edad, es decir, si la persona tiene 80 años, la VSG podrá hacer hasta 40 mm.

6.6. Riñones y GU:

• Disminuye el filtrado glomerular. Disminución de un 30-40% del número de nefronas que funcionan, entre los 20 y los 80 años, de manera fisiológica. Normalmente esto no produce un aumento de creatinina plasmática (marcador que utilizamos más habitualmente, detecta si hay insuficiéncia renal ya que la disminución del filtrado glomerular se acompaña de aumento de creatinina en sangre). como la gente mayor tiene menos masa muscular, la producción de creatitnina está disminuida. Por lo tanto, una persoan mayor puede tener creatininas normales aun teniendo un cierto grado de insuficiencia renal. Esto es importante a la hora de ajustar fármacos. Hay maneras de calcular el filtrado glomerula, independientes de creatinina: o bien se hace un aclarimiento de creatinina recogiendo cada 24 h y midiendo la excreción de creatinina en la orina., bien hay una séria de fórmulas que ajustan por nivel de creatinina y por edad. Por lo tanto, podmeos tener una estimación del filtrado glomerular que tiene una persona mayor.
• Disminución de la capacidad de reserva del epitelio tubular. Tienen importancia en situaciones de shock y de insuficiencia renal secundaria a una hipotensión, en estos casos se produce una necrosis tubular aguda. En esta situación la capacidad de regeneración es muy diferente de la de un individuo joven.
• Atrofia vaginal. Escozor ya que disminuye mucho la producción de moco en la vagina, ésto hace que las relaciones sexuales sean dolorosas.

6.7. Sistema musculoesquelético:

• Disminución de la masa muscular magro.
• Aumento del colágeno extracelular.
• Disminución de la densidad mineral ósea.
• El cartílago comienza a degenerar a partir de los 30 años (artrosis). El cartílago no se regenera.

6.8. Sistema nervioso:

• Pérdida neuronal con atrofia cerebral. Ésto causa:
  • Disminución del flujo sanguíneo cerebral
  • Disminución de la memória (independientemente de las enfermedades como el Alzheimer, por el simple hecho de hacerse mayor se pierde memoria), enlentimiento psicomotor. una persona mayor suele hablar más lentamente.
  • Alteración de la regulación térmica (mayor sensibilidad a la hipotermia).
  • Disminución de la síntesis de catecolaminas / serotonina, por esto la persona mayor es más propensa a depresiones.
  • Disminución de la síntesis de dopamina (cuadros extrapiramidales).
  • Disminución del sueño (insomnio).

6.9. Piel:

• Atrófia cutánea
• Arrugas
• Pelo gris
• Fragilidad capilar
• Predisposición a ponerse en decúbito.
• Menor crecimiento de las uñas.

6.10. Sentidos:

• Presbiacúsia.
• Presbícia.

7. Características de las enfermedades en la gente mayor:

• Expresión pluripatológica: manifestaciones  en otros órganos diferentes de la causa del cuadro (ex: Sd confusional, insuficiéncia renal, ICC, etc en el contexto de otros procesos) generando cuadros de descompensación de múltiples órganos (que estaban frágiles). La forma de descompensar normalmente afecta a aquellos órganos muy vulnerables: cerebro, riñón, corazón. Es más probable que un Sd confusional en una persona mayor se origine en un proceso própiamente cerebral que en un individuo joven. En una persona mayor, mayoritáriamente nos encontramos delante de un cerebro frágil que se ha descompensado debido a una enfermedad de otro órgano.
• Menor respuesta inflamatoria: aunque hay un estado de inflamación basal, delante de una situación de estrés la capacidad de responder del sistema inflamatorio es menor. Ex: en una meningitis habrá menos rigidez de nuca, ya que la rigidez es consecuencia de los procesos inflamatorios de las meninges; en una apendicitis hacen menos defensa muscular porque hacen menos peritonismo. Esto comporta que en ocasiones sea más dificil llegar al diagnóstico.
• Frecuentemente hay presentaciones atípicas: Ex. apendicitis en la persona anciana, hipertiroidismo (en el joven se manifiesta normalmente con temblores, sudoración, taquicardia, y en una persona mayor se manifiesta en forma de apatía, de rigidez, como si fuese un cuadro prácticamente psiquiátrico).  Las características de expresar una enfermedad en la edad joven y adulta, varía.
• Mayor labilidad y riesgo de efectos a los fármacos. Por lo que hay que considerar también las posibles interacciones.
• Frecuentemente hay mejor respuesta a la corrección de los fármacos precipitantes que al tratamiento de las consecuencias de este factor precipitante. Por ejemplo, el Sd. Confusional se puede manifestar con agitación, agresividad,… La mayor forma de tratarlo no es dar relajantes musculares, hipnóticos, tranquilizantes, sinó que frecuentemente hay que tratar la patología que esté causando el Sd. Confusional, por ejemplo, la infección urinária que padece.