Insuficiencia ovárica primaria

La insuficiencia ovárica primaria tiene un efecto negativo sobre la salud general, incluyendo la afectación de la fertilidad.
IntroducciónLa menstruación mensual después de la ovulación es esencial para la salud de la mujer y la reproducción. La función ovárica sana es vital para la producción de esteroides sexuales, necesarios para el desarrollo del tracto genital y la densidad ósea adecuada, como así para la salud general. La buena salud y función reproductiva pueden verse afectadas en las mujeres que no tienen menstruaciones regulares. Se han sugerido varios términos para definir la desviación de la función ovárica saludable, incluida la menopausia prematura, la insuficiencia ovárica prematura y la insuficiencia ovárica primaria. Tanto los autores como otros prefieren el término falla ovárica al de insuficiencia ovárica por ser más preciso, porque el término insuficiencia de ovario se puede utilizar para describir una amplia gama de disminución de la función ovárica. El término también sugiere que la actividad folicular ovárica se podría recuperar de forma intermitente, incluso años después del diagnóstico, y permitir el embarazo en algunas mujeres. Albright acuñó el término en 1.942 para subrayar que el principal defecto en la disfunción ovárica se encuentra dentro del ovario. Muchos otros trastornos endocrinos fuera del ovario podrían provocar el funcionamiento anormal de los ovarios, como los trastornos hipotálamo-hipofisarios, la disfunción suprarrenal  o el síndrome del ovario poliquístico.
La insuficiencia ovárica primaria se caracteriza por la siguiente tríada: amenorrea de al menos 4 meses, deficiencia de esteroides sexuales y 2 determinaciones de la concentración sérica de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 UI/L, por lo menos con 1 mes de separación, en una mujer <40 años (>2 SD bajo la edad media de la menopausia). La edad en la menopausia tiene una distribución normal, con una media a los 51 años y un rango entre 40 y 60 años. La menopausia que ocurre muchos años antes de los 40 años es un trastorno no fisiológico y constituye la fase final de la insuficiencia ovárica primaria.
El término prematuro se debe evitar, ya que arbitrariamente se ha dejado confinado a los trastornos de la menstruación en el que la misma se detiene antes de los 40 años. Aunque este corte está estadísticamente justificado, no hay ninguna razón biológica para este enfoque relacionado con la edad. La medida de la disminución de la fertilidad varía sustancialmente entre las mujeres de la misma edad, al igual que la variabilidad individual de la edad de la menopausia.
FisiopatologíaLos primeros estudios de las características de la disminución de la reproducción mostraron una pérdida continua de los folículos ováricos a partir de aproximadamente las 20 semanas de edad gestacional. Sin embargo, los estudios en ratones han mostrado que puede haber una foliculogénesis postnatal. La senescencia de la función ovárica y su efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal ha sido ampliamente estudiada en pacientes con fertilización in vitro. Se han desarrollado muchas pruebas para estudiar la reserva de los ovarios, como la medición de la FSH folicular temprana y las concentraciones de la inhibina B y el número de folículos ováricos, evaluados mediante la ecografía transvaginal (recuento de folículos antrales).
Muchos investigadores han valorado estas pruebas para la predicción de la respuesta ovárica a la estimulación hormonal, y el recuento de folículos antrales y las concentraciones de la hormona-antiMülleriana un nuevo marcador endocrino producido por folículos preantrales antrales primordiales¾parecen ser más promisorios. A diferencia de la FSH, las concentraciones de la hormona anti-Müllereriana no son afectadas por la variación cíclica, por lo que el análisis de esta hormona parece ser la prueba más directa y precisa de la insuficiencia ovárica. No hay ninguna prueba de cribado que se pueda utilizar sola para medir con precisión el pool residual de los folículos primordiales y predecir la vida reproductiva de una mujer.
Aunque en la mayoría los casos la causa primaria de la deficiencia del ovario no está bien definida, por lo general, el trastorno se plantea como una disfunción ovárica o el agotamiento folicular. La evidencia directa del agotamiento del pool de folículos restantes puede estimarse en forma confiable mediante la evaluación del número total de folículos en los ovarios después de la ooforectomía. Como método diagnóstico, las pruebas morfométricas de las muestras de biopsia de ovario han sugerido medir la reserva folicular ovárica en pacientes con tumor primario de ovario insuficiente. Sin embargo, otros investigadores llegaron a la conclusión que el análisis de las muestras de biopsia laparoscópica no pueden ser utilizadas para predecir la distribución folicular en la corteza ovárica.
Hasta el momento, no hay estudios prospectivos que investiguen el valor potencial de tomar muestras de biopsia de ovario en mujeres en riesgo de insuficiencia ovárica primaria. En ciertos casos de disfunción folicular, hay suficientes folículos ováricos pero sin función. Por ejemplo, la insuficiencia ovárica primaria puede estar causada por mutaciones en FSHR, que codifica el receptor de FSH. Por otra parte, la destrucción de folículos primordiales por agentes tóxicos, la respuesta autoinmune, la activación de las vías proapoptósicas o el reclutamiento folicular acelerado pueden provocar el agotamiento prematuro de la reserva de folículos primordiales.
En la última década, ha aparecido información acerca de los genes asociados con las vías de la atresia y la supervivencia celular en los folículos ováricos, tanto en los mamíferos como en los seres humanos. Aunque hay muchas mutaciones de genes y agentes tóxicos que son perjudiciales para los ovocitos, la asociación entre la mayoría de estos factores y su papel en la función ovárica y la insuficiencia ovárica primaria queda por explicar.
Causas
El elevado número de causas supuestas de insuficiencia ovárica primaria ha llevado a la creación de distintos sistemas de clasificación. A pesar de que la clasificación más adecuada parece ser la que se basa en el mecanismo que finalmente lleva a la enfermedad, el principal mecanismo en la mayoría de los casos sigue siendo desconocido

Trastornos que conducen a la insuficiencia ovárica*

Disfunción del folículo ovárico

Defecto de señalización
• Mutación del gen de los receptores de la hormona folículo estimulante (FSHR)
• Mutación del gen de los receptores de la hormona luteinizante (LHR)
• Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (GNAS)

Deficiencia enzimática
• Deficiencia aislada de 17-α-hydroxilasa o 17,20-liasa (CYP17A1)
• Deficiencia de aromatasa (CYP19)

Autoinmunidad
• Ooforitis lilnfocítica autoimmune
• Síndrome autoinmune poliglandular, incluyendo enfermedad suprarenal, del tiroides o del timo.
• Poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (AIRE)Asociada con insuficiencia del número de folículos
• Folículos de Graaf luteinizados

Depleción de los folículos ováricos

Insuficiencia del número inicial de folículos
• Síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (FOXL2)
• Disgenesia gonadal 46,XY (SRY  y otros)
• Otros síndromes y genes asociados con la insuficienca inicial del número de folículos más que no ha sido descrita

Pérdida espontánea acelerada de folículos
• Síndrome de Turner
• Trisomía o polisomía X o variants en mosaico Macrodeleciones Xp o Xq
• Aujtosómicas o translocaciones X

 *Trastornos que causan una disfunción del folículo ovárico o agotamiento folicular

Genes asociados con la insuficiencia ovárica primaria

Genes importantes funcionalmente localizados en el cromosoma X humano, conocidos

• Basic helix-loop-helix protein (BHLHB9)
• Proteína morfogenética ósea 15 (BMP15)
• Hoimólog del gen de la Drosophila dachshund (DACH2)
• Segundo homólogo humano del gen de Drosophila diaphanous (DIAPH2)
• Síndrome del retardo mental X frágil (FMR1)
• Retardo mental ligado a X, asociado con el sito FRAXE frágil (FMR2)
• Falla ovárica premature 1B (POF1B)
• Trascripción inespecífica inactivación X (XIST)
• Propil X aminopeptidasa 2 (XPNPEP2)

Genes humanos importantes funcionalmente autonómicos, conocidos

• Regulador autoinmune (AIRE)
• Deleción en símil azoospermia (DAZL)
• Homólogo de cdNA1 meiótico Homólogo de la levaldura meiótico perturbado cDNA 1 (DMC1)
• Factor 5B de la iniciación de la traducción eucariótica (EIF5B)
• Repector estrogénico 1 (ESR1)
• del factor murino en en la línea germinal α (FIGLA)
• Factor de transcripción forkhead (FOXL2)
• Box forkhead O1A (FOXO1A)
• Box forkhead O3A (FOXO3A)
• Cadena β de la hormona folículo estimulante (FSHB)
• Receptor de la hormona folículo estimulante (FSHR)
• Galactosa-1-fosphato uridiltransferasa (GALT)
• Factor de diferenciación de crecimiento 9 (GDF9)• receptor 3 acoplao a proteína G 3 (GPR3)
• Deficiencia de 3-β-hidroxisteroide deshidrogenasa (HSD3B2)
• Inhibina alfa (INHA)• Hormona luteinizante, polipéptido β (LHB)
• Gen 8 LIM homeobox (LHX8)
• Homólogo de Escherichia coli MutS, 5 (MSH5)
• Homólogo de Drosophila Nanos3 (NANOS3)
• Homólogo de homeobox de ovario de recién nacido murino (NOBOX)
• Homólogo de muriño pequeño (NOG)• Receptor nuclear subfamila 5, grupo A, mienbro 1 (NR5A1)
• Componente 1 de la membrane del receptor de progesterona (PGRMC1)
• ADN polimerasa γ (POLG)
• Factor de crecimiento transformador ß, tipo 3 (TGFBR3)
• Proteína 2 ligada a box Y (YBX2)

Las mujeres con anomalías estructurales y numéricas del cromosoma X constituyen el subgrupo más grande de insuficiencia ovárica primaria. Los trastornos reproductivos en las mujeres con síndrome de Turner (45, X) provienen de la pérdida de la totalidad o parte del cromosoma X.
A pesar de que un cromosoma X es suficiente para permitir la diferenciación ovárica, los ovocitos necesitan 2 cromosomas X activos (a diferencia de la mayoría de las células somáticas). Por lo tanto, la haploinsuficiencia de muchos genes del cromosoma X en fetos con síndrome de Turner, al cabo de 12 semanas da como resultado la apoptosis de los ovocitos y su agotamiento en los primeros 10 años de vida. En las mujeres con síndrome de Turner en mosaico (45, X/46, XX), puede tener lugar la menarca mientras que  la menstruación puede prolongarse por varios años. La impresión genómica, el cariotipo y el grado de mosaicismo influyen en esta variante fenotípica.
Aparte del síndrome de Turner, la causa congénita más común conocida de insuficiencia ovárica primaria  es la premutación FMR1. La ampliación a más de 200 repeticiones de un trinucleótido CGG en el extremo 5' del FMR1 conduce al síndrome X frágil. Los alelos con repeticiones en las longitudes 59 a 199 confieren un estado de premutación inestable que puede ampliarse a una mutación completa dentro de una generación. Las mujeres con elalelo premutado tienen un riesgo considerablemente mayor de insuficiencia ovárica primaria, posiblemente debido a que las concentraciones intracelulares de ARNm aumentadas (dentro de un rango particular) podrían secuestrar proteínas unidas al CGG, que son  importantes para la transformación del ARN. El 2-5% de las mujeres con trastorno idiopático tienen un alelo premutado, y 13-15% de las que proceden de familias con síndrome de X frágil y premutación FMR1 presentan insuficiencia ovárica primaria. El riesgo de insuficiencia ovárica parece estar asociado al número de repeticiones;  es más elevado con 80-100 repeticiones pero disminuye con más de 100. Esta correlación no parece limitarse al tamaño de la premutación del alelo: incluso dentro del rango saludable de longitud del tamaño de la repetición, las repeticiones más prolongadas tienen la posibilidad de conferir una fase avanzada de envejecimiento ovárico que las repeticiones más cortas. Por último, se ha sugerido que las deleciones crípticas en FMR2, ubicadas en el telómero de FMR1, son una causa de insuficiencia ovárica primaria  ligada al cromosoma X.
Las mutaciones en varios genes autosómicos se han asociado a la insuficiencia ovárica primaria. Algunos estudios investigaron las mutaciones en los genes de la gonadotropina y sus receptores, a pesar de que estos defectos no suelen participar en el mecanismo que conduce a la enfermedad.
El enfoque del gen candidato y los estudios de asociación genómica permitieron descubrir a muchos genes que se asocian con la insuficiencia ovárica primaria. Sin embargo, las familias con varios de estos casos son muy pocas por lo que es difícil hacer estudios de asociación genética. Por otra parte, se desconoce el papel de muchas de las mutaciones y probablemente no son una causa común de insuficiencia ovárica primaria.
Los estudios moleculares con “microarrays” aplicando tecnología de hibridación genómica comparativa para detectar aberraciones cromosómicas submicroscópicas, como la variación del número de copias de ADN, probablemente conducirá a la identificación de otros genes asociados a la enfermedad.
Cuando la insuficiencia ovárica está causada por un trastorno sindró0mico sistémico, a menudo puede ser diagnosticada mediante análisis clínicos y de laboratorio. La insuficiencia del ovario puede estar causada por una mutación del ATM, responsable de la ataxia-telangiectasia, siendo una característica constante de del síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto-inverso (BPEI), inducido por las mutaciones del FOXL2. Este gen tiene un papel importante en las primeras etapas de la diferenciación ovárica y en el mantenimiento de la función del ovario, aunque el gen también parece intervenir en el metabolismo del colesterol y en la esteroidogénesis en el ovario. La variante  FOXL2 ha sido observada en un paciente con deficiencia ovárica primaria, pero no en el BPEI.
La galactosemia, una enfermedad genética causada por una deficiencia de galactosa-1-fosfato, afecta aproximadamente 1/60.000 bebés recién nacidos y se hereda en forma autosómica recesiva. Los pacientes con galactosemia típica tienen poca o ninguna actividad de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasaen los eritrocitos, y casi siempre tienen hipogonadismo hipergonadotrófico. Aunque el mecanismo subyacente de la insuficiencia ovárica primaria en la galactosemia no es suficientemente conocido, se han sugerido varias posibilidades, muchas de las cuales se basan en la inducción de la apoptosis de los oocitos o de las células del estroma ovárico por la galactosa1-fosfato o cualquier otro metabolito de la galactosa. La edad de la menopausia de las madres de los pacientes con galactosemia no parece ser más baja.
La insuficiencia ovárica primaria puede ser explicada por diferentes mecanismos autoinmunes, entre ellos la desregulación inmune general y el síndrome poliglandular (hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipoparatiroidismo), el síndrome de sequedad ocular, la miastenia gravis, la artritis reumatoidea, la diabetes mellitas o el lupus eritematoso sistémico. También pueden surgir de un proceso inflamatorio autoinmune contra antígenos germinales específicos del ovario o factores regulatorios, haciendo que el trastorno sea más complejo de lo que inicialmente se pensaba. En los casos autoinmunes se ha registrado la circulación de anticuerpos contra las células esteroideogénicas. Sin embargo, el análisis de anticuerpos ováricos tiene poca especificidad y por lo tanto no se recomienda hacerlo en las mujeres con insuficiencia ovárica primaria.
Aunque la insuficiencia ovárica primaria puede ocurrir como resultado de una cirugía del e ovario, la ooforectomía o la exposición a agentes tóxicos o ambientales como el cigarrillo, la causa más común del trastorno adquirido es la quimioterapia o la radioterapia para el tratamiento del cáncer. Igualmente, los medicamentos para diversas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoidea, o para prevenir el rechazo del trasplante de órganos podrían también conducir al daño gonadal. El tipo de cáncer, la intensidad del tratamiento y la edad de la paciente al momento del tratamiento determinan tanto la supervivencia a largo plazo como el riesgo de insuficiencia ovárica primaria. El daño ovárico inducido por la quimioterapia puede ser producto de la alteración de la maduración folicular o del agotamiento de los folículos primordiales, o de ambos.
Los alquilantes como los utilizados para el tratamiento de la enfermedad primaria y los trastornos autoinmunes son los agentes quimioterápicos que con más frecuencia se asocian al daño gonadal. Debido a que estos fármacos no necesitan la proliferación celular para sus efectos citotóxicos, pueden destruir los ovocitos en reposo y posiblemente las células pregranulosas de los folículos primordiales. Por el contrario, los antimetabolitos como los utilizados para el tratamiento del cáncer de mama actúan sobre las células en división y por lo tanto causan menos daños al ovario. El metotrexato, usado en dosis elevadas para el tratamiento del osteosarcoma, es cada vez más utilizado en el manejo de los embarazos extrauterinos. Aunque existen pocos datos sobre el efecto del metotrexato en la función gonadal, no se han hallado efectos adversos sobre el ovario. Para algunos medicamentos, como la ciclofosfamida, existe una correlación directa entre la dosis y la insuficiencia ovárica primaria, aunque el efecto de la duración del tratamiento no es bien conocido.
Se ha recomendado que durante la quimioterapia se haga el tratamiento concomitante con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina con el fin de preservar la calidad del ovocito. Aunque varios trabajos aleatorizados y un metaanálisis apoyan esta propuesta, este tratamiento todavía requiere mayor validación. Los ovocitos son muy sensibles a la radiación. La edad de la paciente y el grado, tipo y horario de irradiación son los factores pronósticos principales para el desarrollo de la insuficiencia ovárica primaria. Una dosis única es más destructiva para los ovocitos que las fraccionadas mientras que la irradiación de la pelvis y el abdomen es la que se acompaña de mayor riesgo, aunque la radiación dispersa puede causar daños importantes, incluso cuando los ovarios no están dentro del campo de radiación.
Presentación clínica En ausencia de síntomas, el principal síntoma de presentación de la insuficiencia ovárica es un cambio en el patrón ordinario del sangrado menstrual. La ausencia de menstruación en una niña de 15 años, (amenorrea primaria) o el cese de la menstruación durante 4 meses o más (amenorrea secundaria) hacen inclinar al diagnóstico. Sin embargo, se debe hacer un estudio diagnóstico a cada niña o mujer joven con un intervalo menstrual de más de 90 días o con oligomenorrea inferior a 9 ciclos/año. Este examen debe incluir el cariotipo, la prueba de premutación FMR1 y el análisis hormonal. La amenorrea primaria se asocia con un cariotipo de premutación en aproximadamente la mitad de los casos, mientras que la mayoría de las mujeres con amenorrea secundaria tiene un cariotipo normal. Después de haber excluido el embarazo, se debe interrogar a las pacientes sobre los antecedentes de infecciones tales como la ooforitis urliana, la tuberculosis, la malaria, la varicela y la infección por shigella. Por otra parte, otros trastornos graves como la diabetes mellitus mal controlada o la malnutrición podrían ser causantes de amenorrea secundaria.
La cesación de la menstruación podría estar ocasionada por la disfunción de la tiroides, el exceso de andrógenos (por ej., síndrome del ovario poliquístico), la disfunción hipotalámica o la hiperprolactinemia. La amenorrea secundaria con concentraciones elevadas de FSH a menudo sugiere la insuficiencia ovárica. Sin embargo, no hay un límite establecido de concentración de  gonadotropina para indicar el inicio de la insuficiencia ovárica, probablemente debido a que a veces, la disminución de la función ovárica es intermitente y errática. En algunas mujeres podría haber una mejoría temporaria,  como lo indica la presencia de algunos períodos con concentraciones de FSH bajas y sangrado vaginal. La insuficiencia ovárica podría tardar varios años en desarrollarse. A menos que la insuficiencia sea producto de la extirpación de los ovarios, la quimioterapia o la radioterapia, se cree que es un espectro continuo. El trastorno se inicia con subfertilidad (insuficiencia ovárica oculta o incipiente), la que progresa a una insuficiencia bioquímica (aumento de las concentraciones de FSH, también conocido como falla ovárica de transición) y finalmente lleva a las manifestaciones clínicas, con menstruaciones irregulares o ausentes y síntomas vasomotores. Incluso después del diagnóstico puede producirse embarazos hasta en el 10% de las mujeres, como resultado de la función ovárica intermitente en las primeras etapas del trastorno, y en el 2% de las pacientes con síndrome de Turner. A menudo, el final del ciclo menstrual en un individuo con insuficiencia ovárica primaria se asemeja mucho a la senescencia ovárica antes de la menopausia natural, y está precedido por períodos irregulares. Sin embargo, después de una amenorrea, muchas mujeres desarrollan rápidamente amenorrea, se embarazan o interrumpen los anticonceptivos hormonales.
Modelos animalesEl agotamiento de la reserva de folículos primordiales dentro de la corteza del ovario es la causa primaria de la insuficiencia del ovario en la mayoría de las mujeres. El conjunto de folículos primordiales durante el desarrollo temprano del feto y la transición de los folículos primordiales en reposo a folículos primordiales en crecimiento es crucial para la función ovárica durante toda la vida reproductiva. Los factores paracrinos y autocrinos que controlan el reclutamiento inicial de los folículos primordiales en la fase de crecimiento son complejos y poco conocidos. Cada vez hay más evidencia de que los factores sintetizados por el ovocito o las células de la granulosa (por ej., la hormona anti-Müllereriana, miembros de la superfamilia β del factor de crecimiento transformador como el factor 9 de crecimiento y diferenciación, y la proteína 15 morfogenética ósea) son las principales al comienzo del desarrollo folicular. El uso de modelos de ratón knockout ha permitido detectar los genes y los factores asociados a los cambios fisiopatológicos de la insuficiencia ovárica primaria. Los estudios en ratones genéticamente modificados podrían aportar información acerca de los mecanismos del envejecimiento natural de ovario y la edad de la menopausia.
Aunque la función exacta de los factores intraováricos en la fisiopatología del ovario humano es desconocida, los estudios en animales transgénicos han detectado otros factores intervinientes. Se ha demostrado que son varios los factores derivados de los ovocitos y las células de la granulosa que mantienen a los folículos primordiales activos en estado de reposo (ya sea directa o indirectamente), lo que apoyo la idea de que el crecimiento de los folículos primordiales está suprimido por los factores secretados por las células. Por ejemplo, el factor de crecimiento diferenciación 9 estimula el crecimiento del folículo in-vivo en las ratas y el crecimiento y desarrollo de los folículos en los cultivos de corteza de tejido ovárico humano.
Manejo de la salud reproductivaLas perspectivas para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria que quieren embarazarse con sus propios ovocitos son en gran parte desconocidas. La evidencia sugiere que puede haber embarazos en mujeres con insuficiencia ovárica, cuando se suprimen las elevadas concentraciones de FSH meditante el etinilestradiol o los análogos de la hormona liberadora de de gonadotropina, seguida de la ovulación por medio de la inducción con dosis bajas de gonadotropina. Sin embargo, no se han publicado ensayos prospectivos suficientemente válidos para apoyar la hipótesis de que la reducción de las concentraciones de FSH podría permitir el desarrollo de los folículos más que la oportunidad que brindan los cambios intermitentes en la función ovárica. Este cambio inesperado de la función ovárica puede estar vinculado a cambios impredecibles en el suministro de sangre a los restantes grupos de folículos primordiales.
En los casos de insuficiencia ovárica primaria, las parejas suelen tener las opciones de adopción o donación de óvulos. Es posible que los pacientes no opten por la adopción por diversas razones. Las técnicas de reproducción y la donación de ovocitos se ofrecen como una alternativa, aunque en muchos países existen restricciones religiosas y legales que pueden impedir el uso de gametos genéticamente extraños. Por otra parte, algunos investigadores sugieren que las mujeres que quedan embarazadas después de la donación de ovocitos tienen un riesgo considerablemente mayor de padecer trastornos hipertensivos durante el embarazo, y un aumento de la frecuencia de sangrado en el primer trimestre.
Los avances en las técnicas de criopreservación de tejido ovárico y de ovocitos han aumentado las esperanzas de conservar la fertilidad en mujeres con insuficiencia ovárica primaria como consecuencia del tratamiento del cáncer. Aunque el interés en la conservación del tejido ovárico antes de la terapia está creciendo rápidamente, el autotransplante de tejido ovárico ha dado lugar a nacimientos de 6 niños sanos en todo el mundo.
Las nuevas investigaciones deben estar dirigidas a desarrollar protocolos que permitan garantizar el funcionamiento óptimo del tejido ovárico descongelado. Una serie de estudios demostró que el tejido ovárico congelado-descongelado se somete a una pérdida sustancial de folículos primordiales después del trasplante, debido a la hipoxia y la hiperactivación del crecimiento folicular. Por otra parte, la recuperación de ovocitos después del implante de las series de fertilización in vitro tiene un alto número de folículos vacíos y de y ovocitos anormales y por lo tanto, las tasas de transferencia de  embriones en pacientes con tejido ovárico autotrasplantado son bajas. Otra desventaja de los autotrasplantes podría ser que varios tipos de cáncer, como la leucemia, tienen mayor riesgo de enfermedad metastásica con invasión del ovario, que podría conducir a la reintroducción de células de cáncer junto con el tejido criopreservado.
Para las niñas pospúberes con alto riesgo de insuficiencia ovárica primaria, en las que no hay necesidad urgente de comenzar el tratamiento del cáncer, una alternativa para la criopreservación de tejido ovárico es la estimulación ovárica. Tras la estimulación, pueden criopreservarse los ovocitos o los embriones. A pesar de que la congelación de los ovocitos parece especialmente valiosa para las mujeres que no tienen pareja, los protocolos de congelación se encuentran todavía en la fase de investigación. La congelación programada lenta será sustituida progresivamente por la vitrificación, no solo de los ovocitos y embriones sino también del tejido ovárico.
La vitrificación de los ovocitos con dispositivos abiertos puede dar lugar con una tasa de supervivencia >90%, pero debido a que estos sistemas permiten el contacto directo del ovocito con el nitrógeno líquido, existe preocupación por la contaminación con bacterias, virus y hongos, aunque no hay datos de que durante la criopreservación haya contaminación. Por lo tanto, se encuentran en desarrollo dispositivos de sellado para lograr efectividad en el sellado de los embriones vitrificados. Se ha progresado poco en el crecimiento de los folículos in vitro y la maduración de los ovocitos. Esta técnica podría obviar la necesidad de la estimulación ovárica y se podría hacer a corto plazo, ya que los huevos se pueden recoger en la fase lútea, y sería muy conveniente para los pacientes que no tienen tiempo para hacer la estimulación ovárica antes de iniciar la quimioterapia. Aunque existe preocupación acerca de la correcta reposición de las huellas de metilación en los ovocitos durante el cultivo in vitro extendido, los resultados preliminares de la seguridad epigenética de la maduración in vitro son prometedores.
Otra estrategia para preservar la fertilidad de las mujeres con insuficiencia ovárica primaria es el trasplante de tejido ovárico heterólogo, aunque esta técnica requiere un tratamiento inmunosupresor permanente, a menos que el injerto provenga de un gemelo idéntico.
Consecuencias para la saludLa insuficiencia ovárica da como resultado la falta de producción ovárica de estrógenos y progesterona. Sin embargo, el ovario posmenopáusico continúa produciendo andrógenos. Los esteroides gonadales no solo son importantes para el buen funcionamiento del aparato reproductor, sino también para los problemas de salud en general de las mujeres, tales como el mantenimiento de la masa ósea, el sistema cardiovascular, la cognición, el bienestar, y la sexualidad. Se han hecho pocos estudios de seguimiento a largo plazo para investigar las consecuencias sobre la salud general  de la insuficiencia ovárica primaria. Por otra parte, a muchas las mujeres con este trastorno se les aconseja tratamiento con estrógenos de reemplazo durante muchos años, basado en una gran cantidad de estudios realizados en mujeres posmenopáusicas. Durante los años reproductivos se debe considerar seriamente el efecto de un estado grave y persistente de agotamiento de los esteroides. Sin embargo, solo hay información indirecta  sobre los trastornos específicos, como la insuficiencia gonadal después del tratamiento del cáncer o de mujeres sometidas a la ooforectomía. La calidad de vida y la salud general en sobrevivientes de cáncer no se traduce necesariamente en insuficiencia ovárica. Por otra parte, las implicancias potenciales de la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía o las diferencias en los niveles de andrógenos (extirpación del ovario vs. insuficiencia  ovárica) no deben ser ignorados. Cada vez hay más evidencia proveniente de la evaluación de las mujeres con menopausia precoz o tardía en relación con la salud general. Las conclusiones reprodujeron distintos enfoques y al decidir el tratamiento y las opciones de manejo todos esos enfoques deben ser considerados.
Los estrógenos son importantes en el proceso de remodelación ósea. En consecuencia, el resultado de la deficiencia de estrógenos es un desequilibrio entre la actividad de los osteoclastos y los olosteoblastos y una pérdida progresiva del hueso trabecular. La osteoporosis puede ser diagnosticada mediante la evaluación de la densidad ósea, la cual posee una capacidad razonable para predecir el riesgo de fracturas. La disminución de la densidad ósea puede observarse ya a los 6 meses del inicio de la supresión ovárica severa por los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, administrada para la enfermedad esteroide dependiente. La actividad ósea incrementada conduce a un riesgo de por vida del 50% de fractura y un 15% de riesgo de fractura de cadera-una de las principales causas de discapacidad y muerte en las mujeres de raza blanca con una edad de menopausia normal. Hay reportes que sugieren que la posibilidad de fractura aumenta en la insuficiencia ovárica primaria.
La menopausia produce efectos negativos en la función cognitiva; la menopausia quirúrgica se ha asociado con diferente deterioro en la función cognitiva y la memoria. En 100 mujeres con diagnóstico de insuficiencia ovárica se han descrito cambios sustanciales en la ansiedad social, depresión y autoestima. En una cohorte de más de 2.000 mujeres que habían sido sometidas a ooforectomía unilateral o bilateral se comprobó mayor riesgo de un ligero deterioro cognitivo o de demencia depresiva, como así síntomas de ansiedad, parkinsonismo y aumento de la mortalidad por enfermedades neurológicas y mentales. Sin embargo, muchos informes asocian la enfermedad cardiovascular y la mortalidad con la edad de la menopausia (dentro de un rango de edad normal, prematura, o después de la ooforectomía). La edad de la menopausia está asociada con la aterosclerosis carotídea, evaluada por ecografía. El uso de estradiol en la posmenopusia parece reducir la progresión de este trastorno, aunque los estudios en 129 posmenopáusicas con tratamiento hormonal y riesgo cardiovascular no son concluyentes. 
En una cohorte de 12.000 mujeres posmenopáusicas, el riesgo de mortalidad cardiovascular fue significativamente mayor en las mujeres con menopausia natural precoz o tardía. Un metaanálisis mostró que la asociación entre el estado hormonal posmenopáusico y la enfermedad cardiovascular fue  pronunciada en las mujeres con menopausia artificial después de una ooforectomía bilateral. Los investigadores de la misma cohorte comprobaron una supervivencia general prolongada en las mujeres con menopausia tardía. Tanto en un estudio noruego con 37 años de seguimiento de casi 20.000 mujeres como en otro de 20 años de seguimiento realizado en 68.000 mujeres en Estados Unidos, se halló una pequeña pero significativa correlación inversa entre la edad de la menopausia natural y la mortalidad por cualquier causa.
Se ha observado un aumento de la mortalidad cardiovascular después de la ooforectomía bilateral antes de los 45 años de edad, con un aumento de la mortalidad general en las mujeres que no recibieron terapia estrogénica hasta que tuvieron 45 años o más. El seguimiento durante 24 años de más de 16.000 mujeres sometidas a histerectomía con o sin ooforectomía bilateral (a partir de una cohorte de 30.000 mujeres del Nurses Health Study) se obtuvieron los siguientes resultados sobre la salud a largo plazo, después del ajuste por la utilización de los estrógenos: . razón de riesgo de mortalidad total, 1,12; 1,17 para la enfermedad coronaria; 1,26 para el cáncer de pulmón y 1,4 para el accidente cerebrovascular.
Knauff y col. comprobaron pequeños cambios en el perfil lipídico (por ej., leve hipertrigliceridemia, menor concentración de colesterol HDL) en las mujeres con insuficiencia ovárica primaria.  Algunos datos muestran un efecto cardioprotector del tratamiento con estrógoenos. La administración de esteroides provoca un aumento del índice de pulsatilidad carotídea, disminución de la presión arterial, mejoramiento de la función renal y disminución de la activación del sistema renina angiotensina. Aunque hay poca evidencia de efectos beneficiosos del reemplazo estrogénico sobre la insuficiencia ovárica primaria, el reemplazo hormonal está indicado, a pesar del riesgo de este tratamiento  después de la quimioterapia en las mujeres jóvenes que han sufrido eventos tromboembólico como el embolismo pulmonar o la trombosis venosa profunda, y en las mujeres con cáncer de mama. 
ConclusionesLa insuficiencia ovárica primaria tiene un efecto negativo sobre la salud general, incluyendo la afectación de la fertilidad. La disponibilidad de pruebas de la reserva ovárica permitiría a los clínicos distinguir la depleción folicular ovárica patológica de la menopausia fisiológica precoz, dos entidades potencialmente diferentes, con diferentes causas. Los estudios genéticos serán indispensables para dilucidar estas diferencias.
Desentrañar los mecanismos clave que intervienen en el agotamiento del pool folicular debe llevar a métodos que interfieran con el envejecimiento ovárico. A los fines de la preservación de la reproducción, existen varias estrategias como la adopción o la donación de óvulos. Después de la estimulación hormonal, los ovocitos humanos o los embriones de mujeres con riesgo de insuficiencia ovárica primaria pueden ser criopreservados.
La oncofertilidad ha llamado la atención sobre los efectos gonadotóxicos del tratamiento del cáncer y ha acelerado el desarrollo de tecnologías para la preservación de la fertilidad. Sin embargo, la maduración in vitro de ovocitos humanos y su posterior criopreservación no tienen un uso difundido y el cultivo in vitro de tejido ovárico está todavía en las etapas experimentales. La terapia de reemplazo hormonal es muy recomendable para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria, dado que la pérdida precoz de la insuficiente producción de estrógeno se asocia con complicaciones esqueléticas, cardiovasculares y neuropsicológicas. Las pacientes deben ser informadas acerca de las diferentes opciones para la reproducción, y como norma práctica se recomienda un enfoque multidisciplinario con el fin de mejorar la calidad de vida después de la pérdida de la función reproductiva del ovario.
Dres. Michel De Vos, Paul Devroey, Bart C J M Fauser
PIIS0140-6736(10)60355-8