Interacciones más relevantes entre clozapina y benzodiazepinas

Un amigo me comentó (PMA): "hoy ha muerto la persona a la que metieron todo esto. Otro más a la larga lista de daños colaterales...". El tratamiento que tenía prescrito en el momento de morir era:
Abilify 15mg ---2-0-0-0
Risperdal flas 2mg ---0-0-0-1Depakine crono 500mg .. 1-0-1-0Nemea 200--- 0-0-3-0Rivotril 2mg ---1,5-1,5-1,5-0
El tratamiento de por sí es disparatado, 3 antipsicóticos juntos, uso conjunto de un agonista (aripiprazol -Abilify) y dos antagonistas (risperidona-Risperdal y clozapina-Nemea) de los mismos receptores (dopaminérdicos), uso de dos de ellos (aripiprazol y clozapina) ya a dosis máximas cada uno,
Además complementado con antiepilépticos. Depakine (valproico) podría estar indicado en caso de diagnóstico bipolar en fase maníaca aguda que no hubiera respondido o tolerado litio, o en mantenimiento si este fuera el caso y la respuesta a él en la fase aguda hubiera sido buena. Rivotril (clonazepam) carece en España de  indicación psiquiátrica autorizada en ficha técnica. Las dosis de benzodiazepina: 4,5mg de clonazepam,  equivalen a 90mg de diazepam (9 comp de diazepam-Valium 10mg nada menos) (Ver por ejemplo manual de psiquiatría Kaplan)
¿Que resultado cabria esperar?.  Dios coja confesado al prescriptor, puede que Satanás lo estéesperando!!!!
Interacciones más relevantes entre clozapina y benzodiazepinas
Carlos García-Navas y Jose Manuel López, estudiantes de 5º de farmacia. Supervisado por Emlio Pol Yanguas (doctor en farmacia).
Revisamos bibliografía sobre interacciones relevantes entre clozapina y benzodiacepinas
Según ficha técnica del Nemea®:
 
Según el Stockley 2ª Ed. En algunas notificaciones se describe una intensa hipotensión, depresión respiratoria, pérdida de conciencia y parada respiratoria potencialmente mortal en pacientes en tratamiento con benzodiacepinas y clozapina. También aumenta el mareo y la sedación.Según medscape “drug interaction checker”:

• diazepam + clozapine

diazepam, clozapine. Mechanism: pharmacodynamic synergism. Significant - Monitor Closely. Possible risk of cardiorespiratory collapse.

• diazepam + clozapine

diazepam and clozapine both increase sedation. Significant - Monitor Closely.
Posible interacción entre clozapina y lorazepam^(1):Trata de una mujer de 33 años en tratamiento con clozapina. Se le pautó más tarde lorazepam iv y 95 minutos después presentó sedación intensa, sialorrea y ataxia.En otro paciente de 48 años en tratamiento con clozapina, tras recibir lorazepam 1mg im 3/díapresentó intensa sedación y ataxia que requirió asistencia de2 miembros del equipo para poder caminar.Estos casos sugieren una relación clínicamente significativa del efecto sinérgico entre clozapina y el uso de benzodiacepinas.
Interacciones entre clozapina-benzodiacepinas⁽²⁾:Según éste meta-análisis, en uno de los estudios analizados, de 959 pacientes en tratamiento concomitante, se encontraron 4 casos de desregulación respiratoria y cardiovascular en tratamiento con clozapina-benzodiazepinas. Concluyeron que el riesgo era de 0,21% para estas interacciones. Otra publicación describe el caso de un paciente de 43 años en tratamiento con clozapina al que se le administró 3 dosis de lorazepam 2mg i.ven menos de 9 horas. El paciente falleció a causa de depresión respiratoria.Otro estudio no publicado por Novartis observó que de 15311 pacientes tratados con clozapina, el 11% recibió además benzodiacepinas. Fueron reportados 6 casos de depresión respiratoria lo que constituye el 0.31% del total de pacientes con la combinación.Muchos autores desaconsejan el uso combinado de benzodiacepinas y clozapina especialmente al iniciar conjuntamente. Lo aconsejable sería comenzar por instaurar las benzodiacepinas poco a poco en un paciente con clozapina ya establecido o viceversa.
Sincope transitorio y alteraciones en ECG asociado la administración conjunta de clozapina y diazepam.⁽³⁾Se han reportado síncopes en pacientes que han sido tratados con una combinación de clozapina y benzodiacepinas.Como conclusión del estudio afirma que la administración conjunta de fármacos es posible que modifique el ECG. En la clínica práctica sugieren que los pacientes que tomen conjuntamente la combinación deberían ser monitorizados atentamente, a pesar de que la interacción es rara y no puede ser relacionada de forma segura con los fármacos.Conclusión:Después de revisar la bibliografía, aconsejamos por tanto evitar siempre que sea posible la asociación de benzodiacepinas y clozapina.En caso de necesidad, no introducir conjuntamente los 2 fármacos sino establecer uno primero y a continuación añadir poco a poco el otro.Consideramos que hay que prestar especial atención a las dosis administradas antes de dormir, debido al riesgo que supone una depresión respiratoria mientras duerme, tal y como le ocurrieron a varios pacientes descritos en la bibliografía.Así mismo, podríamos valorar la reducción de dosis de benzodiacepinas en pacientes con clozapina estables, ya que producen sinergia por lo que podría obtenerse el mismo poder hipnótico/ansiolítico con menos concentración de BDZ’s.Además hay que tener en cuenta que muchos pacientes llevan asociado a la clozapina otro antipsicótico así como antiepilépticos y/o barbitúricos que pueden potencias aún más la sedación
Las consecuencias de la interacción son graves  (pudiendo llegar a letales) e impredecible y su frecuencia no es despreciable (1 de cada 300-500 sujetos, no son pocos. Además la asociación es innecesaria, clozapina no suele producir distonias, ni akatisia, y es bastante sedante. Por tanto podemos concluir que el uso conjunto de cozapina más benzodiazepinas es cuanto menos una temeridad inexcusable.(1)   Possible interaction between clozapine and lorazepam. Carla D Cobb,Pharm. D., Cheryl Beal Anderson,Pharm D. Donald R. Seidel,M. D.." American Journal of Psychiatry, 148(11), pp. 1606b–1607(2)   Clozapine-Benzodiazepine Interactions. Imran Faisal MD., J. P. Lindenmayer,MD, Zebulon Taintor,MD Robert Cancro,MD J Clin Psychiatry 58:12,December 1997(3)   Transient syncope and ECG changes associated with the concurrent administration of clozapine and diazepam. Erkki Tupala, Leo Niskanen, Jari Tiihonen J Clin Psychiatry 60:9, September 1999(4)   Stockley Interacciones farmacológicas 2 ed. (5)   Guia de medicamentos del 2013.(6)   Drug interaction checker de Medscape(7)   Base de datos Pubmed   (8)   Ficha técnica del Nemea®