Proteína C activada en la sepsis

Estado actual de los conocimientos sobre la acción terapéutica de la proteína C recombinante, drotrecogina alfa (activada).

Prestación de un caso

Un hombre de 55 años concurre al servicio de urgencias con dolor abdominal, fiebre (40° C) y disnea. Entre sus antecedentes personales figuran una apendicectomía 8 años antes. La radiografía abdominal muestra aire libre en la cavidad y signos de íleo del intestino delgado. Se realiza una laparotomía de urgencia. Durante la operación se detecta una perforación del extremo inferior del intestino  con signos de peritonitis. Se realiza la resección parcial del íleon terminal y la correspondiente anastomosis. Se inicia tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En los hemocultivos crecen Enterobacteriaceae típicas (Escherichia coli y Proteus mirabilis) y Enterococcus faecium. Se produce un shock séptico con hipotensión que requiere apoyo vasopresor, e  hipoxemia que requiere ventilación mecánica; aparece insuficiencia renal con un nivel elevado de lactato sérico. El puntaje APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. Los resultados de los estudios de la coagulación son normales y no se detecta sangrado clínico. El cirujano y el médico de terapia intensiva deciden hacer el tratamiento con proteína C activada.

El problema clínico

La sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica a la presunta o probada infección. Es la principal causa de muerte intrahospitalaria en pacientes adultos, y su incidencia va en aumento en todo el mundo. Existe una considerable variación entre los países, pero en general, hay una estrecha correlación positiva entre la frecuencia de la sepsis y las tasas de mortalidad en las unidades de terapia intensiva (UTI). En un estudio prospectivo de 3.877 pacientes en 454 UTI realizado en Alemania, la prevalencia de la sepsis fue del 12,4%. La prevalencia de la sepsis grave, definida como la sepsis asociada con disfunción orgánica fue de 11,0%; casi la mitad de los pacientes con sepsis grave tenían shock séptico, definido como sepsis con hipotensión, a pesar del reemplazo adecuado de líquido. Se calcula que la incidencia de sepsis grave es de 76 a 110 casos por año por cada 100.000 habitantes. Estos datos coinciden con los informes de los estudios anteriores, con tasas de 51 a 300 casos por año y por 100.000 habitantes.

El pronóstico de los pacientes con sepsis grave es malo. Las tasas de mortalidad oscilan entre 38% y 59%.El estudio de Alemania informó que las tasas de mortalidad en los pacientes de UTI y los pacientes en general son del 48,4% y el 55,2%, respectivamente. Los pacientes que sobreviven a la sepsis grave tienen menor calidad de vida que las personas de la misma edad y sexo de la población general. La carga económica de la sepsis grave es inmensa. En un análisis de Alemania, el costo diario estimado de la atención hospitalaria de un paciente con sepsis grave fue de € 1.090 o 1.600 dólares, lo que supone un costo total por estancia en el hospital de 2 a 11 veces la media del costo por paciente.

Fisiopatología y efecto terapéutico

La sepsis es un fenómeno complejo que todavía sigue sin ser comprendido por completo. Los agentes patógenos infecciosos poseen componentes estructurales únicos denominados patrones moleculares patógenos asociados, como son los lipopolisacáridos en las bacterias gram-negativas y el  peptidoglucano en bacterias gram-positivas. Estas moléculas se unen a los receptores de la célula huésped o a los receptores de reconocimiento de los patrones, incluyendo a los receptores símil toll de la superficie celular y varios tipos de receptores citoplasmáticos. Revisiones recientes se han ocupado de los resultados de la unión a esos receptores en la activación de las vías de señalización intracelular que conducen a una variedad de respuestas, incluyendo el aumento de la transcripción de las citocinas inflamatorias, la regulación hacia arriba de la expresión de las  moléculas de adhesión, la estimulación de las respuestas humoral y la inmunidad mediada por células y la activación de las células del endotelio vascular. Una característica importante de la fisiopatología de la sepsis es la creación de un estado procoagulante. Las citocinas inflamatorias activan tanto la cascada de la coagulación como inhiben la fibrinólisis. A su vez, los componentes de los sistemas de la coagulación y la fibrinólisis tienen efectos proinflamatorios. La coagulación intravascular diseminada, uno de las complicaciones más temidas de la sepsis, es una manifestación de la desregulación de la coagulación.
La proteína C es una proteasa serina plasmática, vitamina K-dependiente, soluble, que plasma que desempeña un papel central en la anticoagulación endógena. La forma activada se genera cuando la trombina, unida al  cofactor trombomodulina, interactúa y rompe la proteína C zimógena. La proteína C activada es un anticoagulante potente y una enzima profibrinolítica capaz de inactivar los cofactores Va y VIIIa de la coagulación y al inhibidor del activador del plasminógeno-1. Las citocinas proinflamatorias,  como el factor de necrosis tumoral, inducen una disminución de la actividad de la  trombomodulina y por lo tanto la disminución de la generación de la proteína C activada. Los niveles reducidos de la proteína c en los pacientes con sepsis están correlacionados con un aumento del riesgo de muerte. Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que la administración de proteína C activada podría beneficiar a los pacientes con sepsis.
Todavía no hay acuerdo acerca de que los efectos de la proteína C activada en los pacientes con sepsis se deban principalmente a su actividad anticoagulante. Hay pruebas de que la proteína C activada también es un inhibidor importante de la respuesta inflamatoria sistémica en los pacientes con sepsis grave. Por otra parte, se ha informado que la proteína C activada inhibe el óxido nítrico, inducida por la disfunción vascular, la apoptosis de los linfocitos y las células endoteliales y, la activación de los neutrófilos. En los estudios en animales, las formas de proteína C activada con actividad anticoagulante mínima derivadas de la ingeniería genética mantienen los efectos beneficiosos del tipo innato, con menor riesgo de sangrado. Por el contrario, en los modelos animales de peritonitis y neumonía, los efectos beneficiosos de la proteína C activada se asocian con sus efectos anticoagulantes. En los ensayos clínicos, otros agentes con efectos antitrombóticos no han tenido ningún efecto sobre la tasa de mortalidad de los pacientes con sepsis.

Evidencia clínica

El primer estudio clínico de la proteína C activada fue una trabajo en fase 2 de dosis variable de una proteína C activada humana recombinante denominada drotrecogina alfa (activada), en pacientes con sepsis grave. La administración de esa proteína provocó una reducción dosis-dependiente del dímero-D y de los niveles de interleucina-6 sin que se produjeran hemorragias graves. Estos resultados se utilizaron para seleccionar una dosis de drotrecogina alfa recombinante de 24 mcgr./kg. de peso corporal/hora, para ser utilizada en el siguiente estudio de fase 3, el Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS). Se trata de un ensayo  multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 1.690 pacientes, de los cuales cerca del 75% tenía disfunción multiorgánica. Después de 28 días de la administración de drotrecogina alfa recombinante iniciada a las 24 horas de hecho el diagnóstico, se comprobó  una tasa de mortalidad del 24,7% vs. 30,8% en el grupo placebo. Posteriormente, la incidencia global de al menos un caso de hemorragia fue de 24,9% en el grupo tratado y el 17,7% en el grupo placebo. La incidencia de hemorragia grave en el estudio PROWESS también fue mayor en el grupo tratado que en el grupo placebo (3,5% vs. 2,0%). En el subgrupo analizado, la mayoría de los beneficios del tratamiento con drotrecogina alfa recombinante se observaron en los pacientes con mayor riesgo de muerte, incluyendo aquellos con un puntaje APACHE II ≥ 25. Sobre la base de estos datos, en 2001, la Food. and Drug Administration y la Agencia Europea de Medicamentos aprobaron el uso de la drotrecogina alfa recombinante en pacientes con sepsis que presentaban mayor riesgo de muerte. La decisión de aprobar el medicamento fue sometida a la evaluación de algunos especialistas. Se ha señalado que durante el curso del estudio POWERS, se habían hecho algunos cambios en el protocolo, entre ellos la exclusión de los participantes considerados candidatos a morir dentro de los 28 días debido a la gravedad de la enfermedad subyacente y la introducción de un lote nuevo de células para el crecimiento de la proteína drotrecogina alfa recombinante. También se sugirió que sería difícil determinar el puntaje APACHE II en forma regular y podría cambiar al iniciar la atención y que era aconsejable hacer el análisis de un subgrupo de los datos de un ensayo importante para identificar a los candidatos adecuados para el tratamiento.

La FDA defendió su decisión de aprobar el medicamento pero se comprometió con los Laboratorios Eli Lilly para llevar a cabo ensayos adicionales para tratar de resolver algunas de las preguntas planteadas. El estudio Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) evaluó el papel del medicamento para el tratamiento de los pacientes con sepsis grave, asociada con el fracaso de un solo órgano o con un puntaje APACHE II <25.  El estudio se detuvo después de matricular a 2.640 pacientes, porque no había indicios de un efecto positivo. La tasa de muerte por cualquier causa en el día 28,fue del 18,5% en el grupo intervenido y del 17% en el grupo placebo. La tasa de mortalidad hospitalaria fue del 20,6% en el grupo tratado y del 20,5% en el grupo placebo. El 2,4% de los pacientes que recibieron el medicamento sufrió hemorragia grave comparada con el 1,2% de los pacientes que reciben placebo durante el período de infusión del fármaco. No se observaron diferencias significativas en la tasa  hemorragia del sistema nervioso central (0,3% con el fármaco; 0,2% con placebo). Un estudio aleatorizado del tratamiento con drotrecogina alfa recombinante. En niños tampoco mostró beneficios.  El análisis crítico concluyó que la recomendación general para el uso clínico de la drotrecogina alfa recombinante es prematura o injustificada. Sin embargo, otros investigadores, incluidos los miembros de Surviving Sepsis Campaign (Campaña de sobrevivientes de la Sepsis) consideran que el uso de drotrecogina alfa recombinante fue razonable para los pacientes con fallo multiorgánico o un alto riesgo de muerte. Actualmente, otro ensayo clínico multicéntrico y aleatorizado importante, el Efficacy and Safety of Drotrecogin Alfa (Activated) in Adult Patients with Septic Shock,  está reclutando pacientes para el estudio del shock séptico. Sus resultados clínicos podrían afectar sustancialmente la evaluación de cuándo y cómo utilizar este medicamento.

Aplicaciones clínicas

En los casos de sepsis grave, el tratamiento de la causa infecciosa subyacente requiere la atención precoz y meticulosa del lugar posible de la infección, incluyendo el uso de agentes antimicrobianos y, si está indicado, el drenaje quirúrgico. El apoyo fisiológico de la disfunción de órganos mediante inotrópicos, ventilación mecánica, y tratamiento de reemplazo renal. En algunas circunstancias clínicas el tratamiento está indicado. Los corticosteroides son  muy utilizados, aunque su beneficio sigue siendo incierto. Por lo tanto, la Drotrecogin Alfa (activada) debería ser considerada como parte de una estrategia más amplia para el manejo de la atención del estado crítico. Los resultados del estudio PROWESS han llevado al uso creciente de la drotrecogin alfa por parte de los clínicos. Sin embargo, las encuestas han revelado que su aplicación en la práctica clínica no es coherente con los criterios de inclusión y exclusión del estudio PROWESS, sobre todo porque a menudo, la terapia se inicia con retraso. La administración de Drotrecogin Alfa debe limitarse a los pacientes que padecen sepsis acompañada del fallo de más de un órgano, lo cual debe ser validado por sistemas de puntuación, como el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). y el APACHE II ≥ 25. La droga no debe utilizarse en adultos con sepsis pero con una riesgo bajo de muerte o con el fallo de un solo órgano, como tampoco en niños. Para garantizar una aplicación coherente de estos criterios, la evaluación de los pacientes a ser tratados con Drotrecogin Alfa debe basarse en una lista estandarizada que incluye no solo los puntajes APACHE II y SOFA sino también las contraindicaciones absolutas y relativas. 

El estudio PROWESS estableció los criterios estrictos de exclusión para limitar el riesgo de sangrado provocado por el fármaco. Existe un consenso general de que los pacientes que han tenido hemorragia, han sido sometidos a cirugía intracraneana o tienen una lesión cefálica grave, deben ser estrictamente excluidos del tratamiento. En cada paciente sometidos a otros procedimientos quirúrgicos también es necesario evaluar el riesgo de sangrado; los autores están  muy reacios a utilizar la droga en pacientes después de una toracotomía o en pacientes con lesiones clínica graves en los tejidos blandos. No se recomienda iniciar el tratamiento durante las 12 horas posteriores a cualquier procedimiento quirúrgico importante. Los parámetros de la coagulación del paciente (tiempo de protrombina y tiempo de parcial de tromboplastina) deben estar dentro del los límites normales mientras que el recuento de plaquetas no tendrá que ser <30.000/mm3.
Es conveniente que la dosis de Drotrecogin Alfa sea similar a la del protocolo del PROWESS (24mcgr/kg./hora), administrada en infusión intravenosa continua durante un período de 96 horas. Un análisis post hoc de los datos de 5 ensayos de pacientes con sepsis grave mostró que el beneficio obtenido con la droga es mayor si su administración es precoz.  Las guías recientes como así los protocolos de los estudios en curso recomiendan comenzar el tratamiento dentro de las 24 horas que siguen al inicio de la sepsis grave. Se aconseja la misma dosis y velocidad de infusión, independientemente de la gravedad de la falla orgánica, el tipo de infección o la presencia o ausencia de condiciones coexistentes. No se han hallado interacciones directas de la droga con ningún fármaco. Durante la infusión no hay que interrumpir la administración de las dosis bajas de heparina, indicada para la profilaxis de la trombosis venosa profunda. Sin embargo, los pacientes que requieren dosis de heparina moderadas o elevadas no deben ser tratados con Drotrecogin Alfa.
En la actualidad, no se recomienda el ajuste de dosis individuales basado en los valores de laboratorio durante el período de 96 horas de infusión. No obstante, se aconseja realizar análisis de coagulación y recuento de plaquetas estándar, para identificar los riesgos de sangrado inesperado tan pronto como sea posible. Puede haber pequeños aumentos en el tiempo de protrombina o una disminución en el nivel del dímero-D, pero no son razones para ajustar el tratamiento si no hay signos de sangrado clínico. Sin embargo, si durante la infusión presenta sangrado intenso, el tratamiento debe suspenderse de inmediato y no reiniciarse. El costo total del tratamiento con Drotrecogin Alfa es de aproximadamente 7.500 a 9.000 dólares. Algunos seguros de salud proporcionan un reembolso íntegro y otros ofrecen el reembolso parcial; algunos hospitales incluyen el costo de la Drotrecogin Alfa en el presupuesto general de la UTI.

Efectos adversos

En los principales ensayos clínicos, la administración de Drotrecogin Alfa en pacientes con sepsis aumenta el riesgo de sangrado, principalmente durante el período de perfusión. Durante los 28 días que duró el estudio, la aparición de hemorragia grave a menudo se correlacionó con la mayor gravedad de la sepsis en su inicio y con un recuento de plaquetas <30.000/ml3 durante el período de infusión y se observó en el 3,5 al 6,5% de los pacientes que recibieron Drotrecogin Alfa en comparación con 2,0 a 5,0% de los pacientes que recibieron placebo. Las cotizaciones de las hemorragias que afectaron el sistema nervioso central fueron de 0 a 1,5% con Drotrecogin Alfa en comparación con 0 a 0,7% con placebo. El riesgo de hemorragia ha sido un tanto mayor en la práctica clínica que en los principales ensayos clínicos. En los estudios de Canadá e Italia, se hallaron tasas de hemorragias graves de 10% y 10,9%, respectivamente. En el estudio canadiense, los factores de riesgo de sangrado incluyen el fracaso de 4 o más órganos y la presencia de contraindicaciones en el paciente para ser tratado con Drotrecogin Alfa. Estos hallazgos subrayan la importancia de un riguroso cumplimiento de los criterios de exclusión utilizados en el estudio PROWESS, los que están relacionados con el riesgo de sangrado. También es importante el seguimiento clínico del sangrado, incluida la evaluación del puntaje de la Escala de Coma de Glasgow  para la detección precoz de las posibles hemorragias en el sistema nervioso central.

Áreas de incertidumbre

Varias áreas de incertidumbre ya han sido descritas previamente en este artículo pero hay 3 que  son de particular importancia. En primer lugar, la eficacia de Drotrecogin Alfa sigue siendo controvertida. En segundo lugar, aunque el beneficio de Drotrecogin Alfa puede ser una consecuencia de su propiedad anticoagulante, se ha sugerido que posee otras funciones importantes con otros efectos fisiológicos. En tercer lugar, la aplicación óptima de los criterios de exclusión de PROWESS es incierta. La aplicación adecuada de los criterios de inclusión para seleccionar a los pacientes también es un tema clave. El análisis de subgrupos en el estudio PROWESS sugirió que se benefician todos los pacientes con un puntaje APACHE II ≥ 25. En contraste, el estudio ADRESS mostró que los pacientes con un puntaje APACHE II <25 o con fallo de un solo órgano no obtienen beneficio terapéutico. La interpretación conservadora de estos datos es que se requiere tanto un puntaje APACHE II ≥25 y la disfunción de más de un órgano.

Guías

En 2004, las normativas de la  primera Surviving Sepsis Campaign incluían las siguientes recomendaciones: "la proteína C activada recombinante humana (Drotrecogin Alfa está indicada en pacientes con alto riesgo de muerte (APACHE II ≥ 25, sepsis con falla orgánica múltiple, shock séptico o síndrome de distrés respiratorio del adulto inducido por sepsis y no hay contraindicación absoluta en relación con el riesgo de sangrado, o una contraindicación relativa que supere el beneficio potencial de la Drotrecogin Alfa." En 2006, la Guidelines of the German Sepsis Society incluyó una recomendación similar, las que todavía están en evaluación crítica en cuanto a cómo fueron desarrolladas. Más del 90% de los hallazgos en las Surviving Sepsis Campaign fueron hallados por el laboratorio Eli Lilly, y se acordó en que la guía se liazo como una extensión de la campaña comercial para la Drotrecogin Alfa.

Como resultado de esta controversia, no se permitió la publicidad del producto hasta que la guía no fuese evaluada. La guía de 2008 quitó la recomendación del tratamiento con Drotrecogin Alfa, usando la palabra “sugerencia” en vez de “recomendación”: “Se sugiere que los pacientes con sepsis y disfunción orgánica asociadas a una evaluación clínica de alto riesgo de muerte, con un puntaje APACHE II ≥25 o fallo multiorgánico solo reciban Drotrecogin Alfa en ausencia de contraindicaciones (Grado 2B excepto para los pacientes que se hallan dentro de los 30 días de la cirugía con Grado 2C). Al tomar las decisiones terapéuticas hay que tener en cuenta también las contraindicaciones relativas

Recomendaciones

El paciente descrito al principio es un candidato apropiado para el tratamiento con Drotrecogin Alfa por presentar una sepsis grave (APACHE II: 27) y falla multiorgánica (cardiovascular, pulmonar y renal).  El procedimiento quirúrgico al que fue sometido recientemente (laparotomía de urgencia) es una contraindicación relativa. Sin embargo, no tiene signos clínicos de hemorragia y los valores de la coagulación son normales con un recuento de plaquetas que no es inferior a 30.000/mm3. lo que inclinaría a indicar el tratamiento con Drotrecogin Alfa. Dicho tratamiento debería iniciarse tan pronto como sea posible, ya que la evidencia de que el beneficio comienza a disminuir 24 horas después de hincada la sepsis es convincente. Durante el tratamiento se recomienda el monitoreo de los síntomas y el estado de la coagulación e interrumpir inmediatamente el infusión apenas se observan signos de sangrado.  

Dres. Susanne Toussaint, Herwig Gerlach
N Engl J Med 2009;361:2646-52