Una familia de genes clave contra el cáncer de próstata

Investigadores de Cornell han descubierto evidencia genética directa de que una familia de genes, llamada microARN-34 (miR-34), son supresores tumorales.

El estudio se publica en la revista Cell Reports.

Investigaciones anteriores en Cornell y en otros lugares ha demostrado que otro gen, llamado p53, actúa para regular positivamente miR-34. Las mutaciones de p53 han sido implicadas en la mitad de todos los cánceres. Curiosamente, miR-34 es también frecuentemente silenciada por mecanismos distintos de p53 en muchos tipos de cáncer, incluyendo aquellos con mutaciones de p53.

Los investigadores demostraron en ratones cómo la interacción entre los genes p53 y miR-34 inhibe de forma conjunta otro gen causante de cáncer llamado MET. En ausencia de p53 y miR-34, MET sobreexpresa una proteína receptora y promueve el crecimiento celular descontrolado y la metástasis.

Esta es la primera vez que este mecanismo ha sido demostrado en un modelo con ratones, dijo Alexander Nikitin, profesor de patología en la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Cornell y autor principal del artículo. Chieh-Yang Cheng, un estudiante graduado en el laboratorio de Nikitin, es también autor del artículo.

En 2011 en un artículo en Proceedings of the National Academy of Sciences, Nikitin y sus colegas mostraron que p53 y miR-34 regulaba conjuntamente MET en un cultivo celular, pero se desconocía si el mismo mecanismo funcionaría en un modelo de ratones-cáncer (una cepa especial de ratones utilizados para estudiar la enfermedad humana).

Los hallazgos sugieren que las terapias farmacológicas dirigidas a suprimir MET podrían ser especialmente exitosas en los cánceres en los que tanto p53 como miR-34 son deficientes.

Los investigadores utilizaron ratones criados para desarrollar cáncer de próstata, a continuación, inactivado el gen p53 o miR-34, por si mismos, o ambos a la vez, pero sólo en el tejido epitelio de la próstata, silenciaron estos genes que podrían haber producido resultados engañosos.

Cuando miR-35 fue por sí solo silenciado en los ratones, estos desarrollaban cáncer. Cuando p53 fue silenciado por sí mismo, no había señales de lesiones precancerosas tempranas en el desarrollo, ni había cáncer a los 15 meses de edad. Cuando miR-34 y p53 fueron silenciados  de forma conjunta, los investigadores observaron cáncer de próstata completo en los ratones.

Los resultados revelaron que “miR-34 puede ser un gen supresor de tumores, pero tiene que trabajar junto con p53″, dijo Nikitin.

En los ratones en los que, tanto miR-34 como p53 habían sido silenciados al mismo tiempo, las lesiones cancerosas se formaron en una parte próxima de los conductos de próstata, en un compartimento que se sabe contiene células madre prostáticas. Los principios de las lesiones que se desarrollaron cuando p53 fue silenciado solo se produjeron en una parte distal de los conductos, alejado del compartimento donde se encuentran las células madre. Esto sugiere que hay otro mecanismo involucrado cuando p53 y miR-34 eran silenciados en conjunto.

También, el número de células madre en ratones con  p53 y miR-34 silenciados aumenta considerablemente en comparación con los ratones de control o ratones con sólo miR-34 o p53 silenciado de forma independiente.

“Estos resultados indican que, en conjunto miR-34 y p53 regulan el compartimento de la próstata de células madre”, dijo Nikitin.

Esto es significativo, ya que con frecuencia el cáncer se desarrolla cuando las células madre se convierten en no reguladas y crecen sin control, continúa.

Los investigadores encontraron, además, que p53 y miR-34 afectan al crecimiento del tallo de la célula mediante la regulación de la expresión MET. En ausencia de p53 y miR-34, MET se sobreexpresa, lo que conduce a un crecimiento incontrolado de células madre de la próstata y a altos niveles de cáncer en estos ratones.

El trabajo futuro examinará el papel de los genes en p53/miR-34/MET en el crecimiento de células madre y el cáncer. Los resultados tienen implicaciones para muchos tipos de cáncer.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Salud, el Estado de Nueva York y su Stem Cell Science, una subvención de Deutsche Krebshilfe, el Programa de Formación Biología Cornell de Cáncer Comparativo y una beca de Cornell de Genómica de Vertebrados.

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