Ambientada en los estados del Sur estadounidense dos años antes de estallar la Guerra Civil, DJANGO DESENCADENADO está protagonizada por el actor ganador del Oscar Jamie Foxx en el papel de Django, un esclavo cuyo brutal pasado con sus antiguos dueños le lleva cara a cara con el cazarrecompensas de origen alemán, el Dr. King Schultz (el actor ganador del Oscar Christoph Waltz). Schultz le sigue la pista a los hermanos asesinos Brittle y Django es el único que podrá llevarle hasta ellos. El poco ortodoxo Schultz compra a Django con la promesa de dejarlo en libertad tras capturar a los Brittle – muertos o vivos.
Tras la exitosa misión Schultz deja en libertad a Django pero ambos optan por no separarse y seguir el mismo camino. Con la ayuda de Django, Schultz emprende la búsqueda y captura de los delincuentes más buscados del Sur. Según va puliendo sus capacidad como cazador, Django se centra en su única meta: hallar y rescatar a Broomhilda (Kerry Washington), la esposa que le arrebató el tráfico de esclavos muchos años atrás.
La búsqueda de Django y Schultz los guiará en última instancia a Calvin Candie (encarnado por el actor nominado al Oscar Leonardo DiCaprio), el propietario de “Candyland,” una infame plantación donde los esclavos son preparados por el entrenador Ace Woody (Kurt Russell) para luchar unos contra otros por diversión. Al reconocer la propiedad bajo pretensiones falsas, Django y Schultz levantan la sospecha de Stephen (el actor nominado al Oscar Samuel L. Jackson), el esclavo doméstico de confianza de Candie. Ahora siguen sus pasos, y una despiadada organización se les aproxima. Si Django y Schultz quieren escapar con Broomhilda, se verán obligados a escoger entre la independencia y la solidaridad, el sacrificio y la supervivencia …