¿Cuál es la causa principal de la preeclampsia y cómo solucionarla?

Un equipo amplio multidisciplinario de científicos, ha identificado un factor molecular clave en la preeclampsia y ha demostrado una posible forma de contrarrestarla tanto en modelos de ratón como en tejido placentario humano.

Mediante técnicas avanzadas de secuenciación de ARN espacial y de células individuales de placentas humanas, junto con modelos experimentales in vitro, in vivo y ex vivo, el grupo descubrió que el VGLL3, un corregulador de la transcripción en la vía de señalización Hippo, se encuentra notablemente elevado en las placentas preeclámpticas. Estos niveles elevados de VGLL3 impulsan la activación inmunitaria, alteran la diferenciación del trofoblasto y perjudican la función de los vasos sanguíneos, procesos que contribuyen a la hipertensión arterial, el crecimiento fetal restringido y un mayor riesgo de mortalidad infantil.

Sorprendentemente, cuando el equipo se centró en VGLL3, ya sea eliminando el gen en placentas de ratones o modulando la vía de señalización Hippo en muestras de placenta humana de madres con preeclampsia, lograron prevenir o revertir características clave de la preeclampsia sin afectar la salud materna ni fetal. Estos hallazgos posicionan a VGLL3 como una nueva y prometedora vía de tratamiento para la preeclampsia.

Cabe destacar que, entre todos los órganos humanos, VGLL3 muestra su mayor expresión en la placenta, un órgano que desempeña un papel central en la regulación de la inmunidad durante el embarazo al establecer la tolerancia inmunológica y mantener sólidas defensas inmunitarias innatas para proteger a la madre y al feto de las bacterias. La conexión con la preeclampsia surgió inesperadamente al tratar de distinguirla del lupus en pacientes embarazadas cosa que es clínicamente difícil porque los síntomas a menudo se superponen y normalmente, el diagnóstico solo se aclara después del parto.

Inspirados por este descubrimiento, el equipo se puso manos a la obra de inmediato, recopilando una enorme cantidad de datos y creando múltiples modelos de ratón, activando y desactivando el gen VGLL3 para observar con qué factores se relacionaba en los procesos patológicos que ocurren en las placentas humanas preeclámpticas.

En ratones preñados, el equipo descubrió que la sobreexpresión de VGLL3 provocaba hipertensión arterial, mientras que la eliminación del gen permitía embarazos completamente normales. Posteriormente, el equipo puso a prueba la misma hipótesis en biopsias de placenta humana de pacientes con preeclampsia.

Los hallazgos sugieren que VGLL3 actúa como un amplificador de la enfermedad, intensificando los procesos patológicos en mujeres que desarrollan preeclampsia. Es importante destacar que este gen no parece ser necesario para un embarazo saludable. 

Los investigadores creen que, en condiciones normales, VGLL3 podría conferir una ventaja evolutiva, ajustando la respuesta inmunitaria para proteger a la madre y al bebé. Sin embargo, cuando se sobreexpresa o se desregula, este mismo mecanismo se vuelve perjudicial. De hecho, VGLL3 es un regulador clave de la transcripción genética e influye en la regulación inmunitaria en múltiples sistemas. El equipo descubrió además que VGLL3 desempeña un papel en el crecimiento, la angiogénesis, la inmunidad mediada por leucocitos y la diferenciación celular.

Los hallazgos también han contribuido a unificar lo que antes se consideraban características distintas de la preeclampsia. Al integrar datos de placenta humana con modelos experimentales rigurosos, el equipo pudo ir más allá de la asociación para comprender el mecanismo. Antes de este descubrimiento, el gen FLT1 se había relacionado con la preeclampsia; sin embargo, estudios previos demostraron que su eliminación alteraba el desarrollo placentario normal y resultaba letal durante el embarazo. En contraste, la modificación del gen VGLL3, si bien se encontraba río arriba de la expresión desregulada de FLT1, produjo el efecto opuesto, protegiendo contra la enfermedad sin comprometer la salud de la madre ni del bebé.

Estos hallazgos abren la puerta a una nueva estrategia terapéutica y planean seguir investigando cómo se podría atacar de forma segura la proteína VGLL3 o sus vías de señalización posteriores. Su objetivo a largo plazo es traducir este trabajo en tratamientos reales que mejoren los resultados para las madres y los bebés afectados por la preeclampsia.

Los resultados del estudio se publican en la revista Circulation .