Demuestran la eficacia de la pregabalina para el tratamiento del insomnio asociado con el TAG

En los sujetos con trastorno de ansiedad generalizada, la administración de pregabalina se asocia con mejoría de todos los síntomas vinculados con la ansiedad, con optimización específica del insomnio clínicamente relevante.
Introducción
La prevalencia del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en la población general se estima entre el 7% y el 14%. Sin embargo, resultan frecuentes tanto el subdiagnóstico como el tratamiento inapropiado, debido a que muchos pacientes destacan como síntomas principales del TAG las manifestaciones somáticas. No obstante, alrededor de un tercio de los pacientes presenta insomnio. Asimismo, las alteraciones del sueño representan uno de los criterios diagnósticos del TAG de acuerdo con el DSM-IV. De todos modos, el insomnio también puede constituir un pródromo de otras enfermedades vinculadas con la ansiedad, como el trastorno de estrés postraumático.En los pacientes con TAG se describe reducción de la eficacia y del tiempo total del sueño, con una menor proporción de las fases 3 y 4 de ondas lentas en comparación con los individuos sin ansiedad. Entre las alternativas terapéuticas disponibles para el insomnio de estos pacientes se hace mención de los agonistas del receptor GABA_A, como las benzodiazepinas. 

Asimismo, los inhibidores selectivos (paroxetina) y específicos (venlafaxina) de la recaptación de serotonina incrementan el tiempo de latencia de la fase REM, pero reducen la continuidad del sueño y, en ciertos pacientes, pueden desencadenar insomnio asociado con el tratamiento.

La pregabalina se une con la subunidad alfa₂-delta de una proteína de la membrana celular y se vincula con la inhibición de la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central. Este fármaco se relaciona con el incremento de la eficacia y de la duración total del sueño. En este ensayo, los autores efectuaron una evaluación comparativa de la utilidad de este fármaco para el tratamiento del insomnio en los sujetos con TAG.
Pacientes y métodosLos datos analizados en esta investigación se obtuvieron del análisis combinado de 6 estudios a doble ciego y controlados con placebo, en los que se determinó la eficacia de la pregabalina en individuos con TAG. La dosis inicial del fármaco varió entre 25 y 300 mg diarios con la posibilidad de titulación dentro de la primera semana hasta alcanzar una dosis fija. En los distintos esquemas terapéuticos analizados los participantes recibieron placebo (n = 484) o una dosis de pregabalina de 150 mg (n = 210), 300 a 450 mg (n = 456) o 600 mg (n = 407). Se incluyó en el modelo de análisis la información de los sujetos que recibieron una benzodiazepina, ya sea 6 mg de lorazepam (n = 206) o 1.5 mg (n = 93).

Los criterios de inclusión de los 6 trabajos fueron similares, con la participación de adultos con criterios de TAG de acuerdo con los parámetros propuestos en el DSM-IV. Se excluyeron aquellos individuos en tratamiento con psicoterapia o con antecedentes de enfermedad bipolar, convulsiones o una puntuación elevada en el ítem de ideación suicida de la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) utilizada para la evaluación de la depresión.Se consideró como criterio principal de eficacia, en cada uno de los estudios originales, los 14 ítems de la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) determinada en parámetros preestablecidos. Se definió como criterio secundario, la escala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.ResultadosDe los 1 854 sujetos que participaron de los 6 estudios, un total de 1 071 individuos recibieron pregabalina, 299 fueron tratados con una benzodiazepina y 484 personas utilizaron placebo. Se excluyeron de la evaluación los 78 pacientes tratados con una dosis de 200 mg de pregabalina en uno de los protocolos.

En el análisis combinado de las características demográficas, se observó un leve predominio de mujeres en el subgrupo de individuos con insomnio grave, también caracterizadas por una duración relativamente menor de la enfermedad. Entre estos sujetos se describió una mayor prevalencia de manifestaciones en la primera y segunda etapa del sueño, en comparación con la fase final.Los expertos manifiestan que tanto la administración de las dosis más elevadas de pregabalina (300, 450 o 600 mg) como la utilización de benzodiazepinas se vincularon con una mejoría significativa de la puntuación total en la escala HAM-A entre la primera y la cuarta semanas de tratamiento. Asimismo, en los pacientes con niveles menores de insomnio, el uso de dosis elevadas de pregabalina se correlacionó con cambios significativos y favorables en esta escala de valoración entre las semanas 1 y 3 del tratamiento. Hacia la cuarta semana, la mejoría significativa sólo fue evidente con la administración de 600 mg del fármaco.
Por otra parte, en los sujetos con un nivel de insomnio elevado, el promedio del valor obtenido en la última observación registrada en la escala CGI-I fue significativamente menor, tanto para el uso de dosis altas de pregabalina como para la administración de benzodiazepinas. En los individuos con insomnio de menor intensidad, este parámetro disminuyó de modo estadísticamente significativo mediante el tratamiento con todas las dosis evaluadas de pregabalina. Sin embargo, la terapia con benzodiazepinas no provocó cambios de significación entre estos individuos.De este modo, la administración de 300 a 600 mg de pregabalina o bien de una benzodiazepina se asoció con la mejoría de los 3 ítems vinculados con el insomnio en la escala HAM-D en los pacientes con insomnio grave. Entre las personas con TAG e insomnio de menor magnitud, todas las dosis de pregabalina se relacionaron con la optimización de estos ítems de modo leve pero significativo.

Por otra parte, en los sujetos con insomnio grave, la tasa de abandono del tratamiento fue menor que la del placebo entre los sujetos que recibieron entre 150 y 400 mg de pregabalina, mientras que resultó más alta en los pacientes tratados con alprazolam o lorazepam. De todas maneras, la incidencia de efectos adversos se elevó en forma directamente proporcional a la dosis de pregabalina administrada, si bien los expertos señalan que la proporción de estas reacciones adversas fue similar entre los individuos tratados con 300, 450 o 600 mg del fármaco.DiscusiónDe acuerdo con los autores, en este análisis combinado de 6 estudios se confirmó una prevalencia elevada de insomnio en los sujetos con TAG. Del mismo modo, señalan que la pregabalina es un tratamiento eficaz y bien tolerado en este grupo, de una manera independiente de la optimización de los síntomas de ansiedad. Se confirmó una relación entre la dosis y la respuesta con la administración de entre 150 y 300 mg del fármaco, si bien no se observaron beneficios adicionales con las dosis comprendidas entre 300 y 600 mg. Por otra parte, la acción ansiolítica de las dosis elevadas de pregabalina fue similar a la verificada con el uso de benzodiazepinas.Además, el tratamiento con 300 a 600 mg de pregabalina se correlacionó con una mejoría significativa de las alteraciones del sueño similar a la optimización lograda con el uso de alprazolam o lorazepam. Entre los sujetos con insomnio de bajo grado, la administración de 150 mg de pregabalina provocó cambios leves pero significativos en el puntaje de la escala HAM-D respecto del placebo, si bien estas modificaciones no se asociaron con efectos de significación en relación con los síntomas de insomnio.A pesar de la repercusión positiva y significativa del tratamiento con benzodiazepinas o con dosis altas de pregabalina, los expertos señalan que más de la mitad de los pacientes no lograron la remisión de los síntomas de acuerdo con la definición del criterio principal de valoración. Atribuyen este hallazgo a la escasa duración del seguimiento –comprendida entre 4 y 6 semanas– o a la probable persistencia del insomnio, que podría mejorar en muchos pacientes sin obtenerse la remisión.En otro orden, manifiestan que la pregabalina se asoció con índices de tolerabilidad elevados en los sujetos con insomnio grave, con tasas de abandono del tratamiento inferiores a las observadas con el uso de placebo. Por el contrario, las benzodiazepinas se vincularon con una mayor interrupción de la terapia, en especial debido a los efectos adversos y a los mayores índices de somnolencia diurna. La eficacia de ambas alternativas terapéuticas no se vinculó con la aparición de insomnio asociado con el tratamiento.Los investigadores aclaran que el insomnio es una manifestación importante del TAG, que se caracteriza por el compromiso de la duración y de la eficacia del sueño. El mecanismo de acción por el cual la pregabalina puede mejorar el insomnio permanece desconocido. Su efecto principal es la unión con la subunidad alfa₂-delta de una proteína de membrana, cuyo resultado es la modulación de la transmisión en los canales de calcio sensibles al voltaje. No se ha definido si la acción hipnótica de este agente se debe a los efectos indirectos sobre la neurotransmisión o a cambios no específicos de la excitabilidad neuronal.ConclusionesEn los sujetos con TAG con insomnio clínicamente relevante, la administración de pregabalina se asocia con la mejoría de todos los síntomas vinculados con la ansiedad, con optimización específica del insomnio. Este fármaco podría relacionarse con mejor tolerabilidad que las benzodiazepinas en este grupo.

Dres. Montgomery, Herman B, Schweizer E, Mandel F

SIICInternational Clinical Psychopharmacology 24(4):214-222, Jul 2009