Investigadores han descubierto la primera mutación genética hereditaria ligada exclusivamente a la leucemia linfoblástica aguda (LLA) que tiene lugar en varios familiares en familias individuales. El descubrimiento de la mutación del gen PAX5 fue liderado por el Hospital St. Jude Children. El trabajo aparece en la actual edición online de Nature Genetics.
La mutación se identificó en dos familias no relacionadas en el que la LLA se había diagnosticado en varias generaciones. La mutación involucra un solo cambio en la secuencia de ADN de PAX5, un gen que se sabe que elimina, muta o reorganiza algunos tumores de células B, incluyendo LLA. Este es el primer cambio en PAX5 que se han relacionado con un riesgo de cáncer hereditario.
“El trabajo pionero del St. Jude ha identificado variaciones hereditarias en otros genes que aumentan ligeramente el riesgo de padecer LLA, pero pocos habían sido identificados en leucemia hereditaria”, dijo el co-autor del artículo, Charles Mullighan, miembro asociado del Departamento de Patología de St. Jude. “Estudios anteriores habían identificado mutaciones hereditarias en familias en varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia, pero no solo en familias.”
Aunque las mutaciones hereditarias se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama, colon y otros tipos de cáncer, especialmente cánceres de adultos, muy pocos se han vinculado a tumores infantiles. la leucemia linfoblástica aguda afecta a cerca de 3.000 niños en EE.UU. cada año, por lo que es el tumor más frecuente durante la infancia.
“Para las familias con varias generaciones de pacientes con cáncer, significa mucho saber que los científicos y los médicos están trabajando en conjunto para comprender mejor los factores genéticos que explican el aumento del riesgo de su familia”, dijo el co-autor John T. Sandlund, miembro del Departamento de Oncología de Saint Jude. “Tienen la esperanza de que otras familias, así como los suyos, podrían beneficiarse de esta investigación.”
La mutación se encontró en células normales y células de leucemia de ocho pacientes con LLA de varias generaciones de dos familias no relacionadas. El trabajo fue dirigido por investigadores del St. Jude, el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering en Nueva York y la Universidad de Washington, Seattle.
La mutación recientemente identificada es un solo cambio de letra en la secuencia de ADN de PAX5. Los resultados del cambio en el aminoácido glicina está sustituido por serina en el aminoácido 183 en la proteína PAX5. Mientras mutaciones en la secuencia de PAX5 son frecuentes en casos esporádicos, esta es la primera mutación identificada en este lugar en la proteína.
Los genes son segmentos de ADN que determinan la secuencia de las cadenas de aminoácidos que se pliegan en proteínas. Estas regiones codificantes de proteínas de ADN se conocen colectivamente como exoma.
La mutación fue descubierta por la secuenciación del exoma de las células normales de siete de los pacientes en las dos familias y los exomes de las células leucémicas de cuatro de estos pacientes. También se secuenciaron los exomes de tres familiares no afectados por la leucemia.
Los investigadores informaron que todas las células de leucemia llevaban una sola copia de PAX5 que incluía la mutación. Todos los pacientes habían perdido la versión normal del gen debido a la supresión parcial del cromosoma 9, donde se encuentra PAX5. La pérdida dio lugar a una marcada reducción de la actividad normal de PAX5 en las células de leucemia. En contraste, los miembros de la familia que llevaban el gen mutante, pero que no habían desarrollado leucemia, conservan la copia normal del gen.
Los investigadores estudiaron a otras 39 familias con un historial de múltiples tumores, como leucemia, sin encontrar mutaciones heredadas de PAX5 adicionales. Los investigadores también examinaron más de 500 casos más de células B no hereditarias de LLA y encontraron mutaciones en la misma posición del gen PAX5 en dos pacientes más. Estas dos personas también habían perdido la otra copia de PAX5 a través de la deleción parcial del cromosoma 9 en las células leucémicas. Los resultados sugirieron que la mutación PAX5 y la supresión de la segunda y no mutada copia de de PAX5 contribuyen al desarrollo de la leucemia.
El gen PAX5 codifica un factor de transcripción, que es una proteína que regula la actividad de otros genes. Con el trabajo en células que crecen en el laboratorio, los investigadores han encontrado evidencias de que el recientemente identificado PAX5 mutante resultó de la reducción de expresión de los genes normalmente regulados por PAX5 en el desarrollo y células B maduras.
Los investigadores utilizaron una técnica llamada secuenciación del transcriptoma para examinar los patrones de expresión génica en las células leucémicas de dos de los pacientes con leucemia familiar y 139 pacientes sin LLA hereditaria. Los resultados también asocian la mutación PAX5 a la desregulación de los genes que controlan las proteínas de PAX5.
“El estudio muestra claramente que las mutaciones de PAX5 heredadas son un evento importante en el desarrollo de la leucemia. Hay que seguir trabajando para definir la gama de mutaciones hereditarias por completo”, dijo el autor principal, Esmé Waanders, Ph.D. en Saint Jude y compañera post-doctoral y afiliada al Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen, Países Bajos.
Enlace original: Rare, inherited mutation leaves children susceptible to acute lymphoblastic leukemia