Di Natale, que contará con casi 37 años en el momento de su adiós, arrancó su carrera en el Empoli, de donde salió cedido a Boca Pietri, Varese y Viareggio, todo ello en dos temporadas. En su retorno al Empoli, fue parte importante del equipo cinco temporadas consecutivas, si bien sus cifras goleadoras aún se mantenían en un perfil bajo.
Tras ser traspasado al Udinese al inicio de la 2004-2005, mantuvo esas estadísticas discretas hasta la 2007-2008, donde estalló con 17 goles. Las últimas cuatro temporadas vieron su máxima expresión, pese a su ya avanzada edad: 29, 28, 29 y 26 goles que le otorgaron un papel de renombre en la Selección italiana. Participó en las Eurocopas de 2008 y 2012 y en el Mundial 2010 de Sudáfrica.
En total, entre partidos oficiales y amistosos, ha participado en 524 partidos, en los que anotó234 goles y dio 59 asistencias. Su gran 'pero' es su palmarés: no ha levantado ningún título a lo largo de su carrera profesional y se despide hastiado por las críticas que está acumulando está temporada, en la que ha perdido el protagonismo en el Udinese. De hecho, anunció su decisión tras la derrota en casa ante el Hellas Verona de Luca Toni por 1-3.