En alguna ocasión se había visto obligado a rodar algunos planos adicionales para las películas que montaba, así que logró convencer a Jack Warner para que le permitiera convertirse en realizador de segunda unidad de filmes como "El sargento York" y "El político", y también para que le autorizase a dirigir el cortometraje "Star in the Night", que ganó un Oscar en 1946.
Su primer largometraje fue "The Verdict", un thriller de bajo presupuesto sobre un agente de Scotland Yard que investiga un crimen. Aunque apenas tuvo repercusión, contó con las buenas interpretaciones de Sydney Greenstreet y Peter Lorre. Tras el drama romántico "Almas en tinieblas", interpretado por Ronald Reagan y Viveca Lindfords, Siegel decidió independizarse de la productora en la que llevaba tantos años y dirigió para la RKO "El gran robo" -con Robert Mitchum- y su primer western para la Universal, "Duelo en Silver Creek" -con Audie Murphy-.
En 1956 logró llamar la atención de crítica y público con "La invasión de los ladrones de cuerpos", rodada en apenas una veintena de días con actores desconocidos y con un presupuesto irrisorio que no llegaba a los 400.000 dólares. Poco después, se reencontró con Ronald Reagan (en la que sería su última aparición en pantalla antes de dar el salto a la política) en "Código del hampa", donde el futuro presidente de los Estados Unidos compartió elenco con Lee Marvin, Angie Dickinson y John Cassavettes.
Tiempo después, Clint Eastwood puso en marcha su propia productora -Malpaso- y comenzó a preparar el rodaje de "La jungla humana". Entonces, Don Siegel se hizo con el proyecto, lo que le abrió las puertas a numerosas colaboraciones juntos. Repitieron casi de inmediato en "Dos mulas y una mujer", más comedia que cinta del Oeste, en la que Eastwood formaba pareja con Shirley MacLaine. También colaboraron en "El seductor", "Harry, el sucio" y "La fuga de Alcatraz". Ya en sus últimos trabajos dirigió a Walter Matthau ("La gran estafa"), Michael Caine ("El molino negro"), John Wayne ("El último pistolero") o Burt Reynolds ("Golpe audaz").
Escena de "La invasión de los ladrones de cuerpos"
Escena de "Harry, el sucio"