Matthew McConaughey interpreta a Ron Woodroof, un vaquero drogadicto y amante de las mujeres que es diagnosticado con VIH en una época en la que se comenzaba a entender la enfermedad, pero se seguía llenando de muchos prejuicios y avanzaba más rápidamente de lo que era controlada. Así, en un auténtico instinto de supervivencia, Woodroof se hace con otro tipo de drogas no autorizadas que son mucho más efectivas que las autorizadas por el gobierno, y en el camino conoce a Ray (Jared leto), un transexual con la misma enfermedad que se convertirá en su socio y mejor amigo.
Así como lo dijimos en el primer párrafo, McConaughey y Leto se lucen y resulta virtualmente imposible que alguien les robara sus respectivas estatuillas a menos que la academia cometiera una injusticia. Ambos trabajaron física y mentalmente a sus personajes de una forma tan exhaustiva que incluso en la vida real les
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