Tras intervenir en varios anuncios televisivos, entre ellos el del famoso bronceador Coppertone, en 1968 logró ser elegida para integrar el reparto de la teleserie “Mayberry RFD”, emisión en la que también aparecía su hermano Buddy. A principios de la década de los 70, debutó en la pantalla grande junto a Michael Douglas en la película “Napoleón y Samantha” (1972), film producido por la factoría Disney. Cuatro años después alcanzó la popularidad internacional al ser nominada a la estatuilla dorada en la categoría de mejor actriz secundaria por su papel de prostituta en “Taxi Driver” (1976), de Martin Scorsese, director con quien había colaborado previamente en la cinta “Alicia ya no vive aquí” (1974). En 1976, a las órdenes de Nicholas Gessner, protagonizó la película "The Little Girl Who Lives Down the Lane", adaptación de la novela del mismo título del escritor Laird Koeing.
Durante las siguientes décadas, sus interpretaciones de Sarah Tobias en "Acusados" (1988) y de Clarice Starling en "El silencio de los corderos" (1991) le convirtieron en una oscarizada estrella de Hollywood. Con anterioridad había sido nominada al Globo de Oro por “Viernes loco” (1977). En 1991 dirigió su primer proyecto, "El pequeño Tate" y posteriormente realizó “A casa por vacaciones” (1995) y “El castor” (2011), donde compartía créditos con el actor australiano Mel Gibson. Otros títulos importantes de su carrera son “Nell” (1994), de Michael Apted, que le reportó sendas opciones al Oscar y al Globo de Oro, “Contact” (1997) de Robert Zemeckis, con una nominación al Globo de Oro, “Ana y el rey” (1999), una de las varias adaptaciones de los diarios de Anna Leonowens, en esta ocasión a las órdenes de Andy Tennant o “La habitación del pánico” (2002), intriga claustrofóbica a cargo de David Fincher.
Destacan también en su filmografía los thrillers "Plan oculto" (2006) de Spike Lee y "La extraña que hay en ti" (2007) de Neil Jordan. En la excelente comedia dramática "Un dios salvaje" (2011), de Roman Polanski, fue la esposa de John C. Reilly. Su última aparición en las salas de proyección tuvo lugar con “Elysium” (2013) de Neill Blomkamp.
Escena de "El silencio de los corderos"
Escena de "La habitación del pánico"