En la antigüedad existían dos capillas que formaban el crucero de la iglesia. En la actualidad sólo queda una de ellas, la de la nave de la Epistola que lleva el nombre de Capilla Sacramental.
En 1856 se puso el retablo que vemos actualmente, realizado entonces para la Iglesia de los Padre Mercedarios que no pudieron disfrutarlo porque su iglesia fue destinada a museo, como ya conocemos.
Los padre franciscanos lo compraron y lo colocaron ahí donde lo vemos actualmente. Fue obra de José Fernández quien trabajó también en la colocación del retablo de la Virgen del Patrocinio.
En esta capilla fue enterrada la Condesa de Lebrija quien fue benefactora del convento.
En esta capilla actualmente vemos dos retablos, el primero de ellos dedicado a la Virgen de Guadalupe, es una virgen negra a imagen de la Patrona de Extremadura. La talla fue realizada por Juan Abascal Fuentes. Junto a ella están San José y San Francisco de Asís.
El segundo retablo es de la Virgen del Patrocinio, una talla que procede del antiguo Convento de San Francisco. Sobre la Virgen del patrocinio hay un cuadro dedicado a la Virgen de la Cinta.
En la cúpula de la Capilla hay algunas ventanas con vidrieras.
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