La capacidad de cambiar de color es, sin duda, la característica que les ha hecho más conocidos.
Su famosa maestría en el arte del camuflaje no se debe a su supuesta capacidad de adaptar su color a cualquier tonalidad del fondo ambiental, como cree la opinión generalizada. En realidad, cada especie tiene su propio repertorio de colores, adaptado al ambiente que les rodea. La combinación entre esta coloración y la forma del cuerpo hace casi imposible distinguir al camaleón de los demás elementos, ya sean hojas verdes o secas, ramas, etc.
El animal altera su coloración principalmente de acuerdo con la temperatura, la luz, su estado emocional o incluso su estado de salud y la edad.
La piel de los camaleones posee distintos tipos de células pigmentarias. Cabe destacar que en los reptiles no hay pigmentos realmente azules ni verdes, sino que se debe a los guanóforos (células pigmentarias)que contiene guanina y actúa como sustancia reflectora y cambiando por tanto la luz incidente. Si encima de los guanóforos hay una capa de células amarillas (cromatóforos) se produce el color verde típico de los reptiles.
Los cambios de color se deben al movimiento de un pigmento negro o marrón, llamado melanina, dentro de la célula pigmentaria (melanóforo). este movimiento es controlado por el sistema nervioso y eso explica por qué los animales enfermos se ponen pálidos ya que carecen de la energía para distribuir la melanina.
El grosor y la permeabilidad de la piel cambia según la especie. Las especies de ambientes húmedos y fríos tiene la piel más fina y permeable ya que no es tan importante protegerse de la deshidratación como sucede a los camaleones de ambientes áridos.
Cada cierto tiempo los camaleones renuevan su capa más externa. En los primeros meses de vida son más frecuentes para ya una vez adultos mudar una o dos veces al año. (La frecuencia es muy variable según la especie y las condiciones de mantenimiento.)