Nacida en Pont-à-Mousson, Lorena (Francia), el 23 de marzo de 1430. Algunos de sus correligionarios elogiaron "Su valiente coraje y su espíritu inquebrantable". Eduardo Hall la describe como una mujer que sobresalía sobre las demás, por su belleza, además de por su ingenio y dotes políticas. Tras la guerra de los Cien Años, con el objetivo de asegurar la paz entre Francia e Inglaterra, fue elegida, en 1445, para contraer nupcias con el rey Enrique VI, el cual, por entonces, no tenía ningún interés en cruzar el Canal de la Mancha para dirigir su ejército. Los nobles más cercanos a él no tardaron en descubrir que el joven rey no podía gobernar sin nadie que le aconsejara, tarea que recayó en el conde de Suffolk.
En 1448, Carlos VII se alzó en armas para recuperar los territorios que los ingleses les habían prometido. La población culpó al conde de Suffolk y, comenzó a tomarse la justicia por su mano ante la inactividad del rey para castigar a los traidores. Tras perder Gascuña, Enrique se sumió en un estado catatónico, provocando el caos político. Fue entonces cuando Margarita, tras dar a luz a su hijo Eduardo, dio un paso adelante y ocupó su lugar como reina de Inglaterra. Pronto comenzó a actuar por derecho propio, lo que ocasionó cierta agitación, ya que no existía ningún precedente, dando lugar a cierta incertidumbre entre los nobles, por quién reinaría en nombre del rey enfermo. El duque de York se ofreció para llevar a cabo esa tarea, topándose con la oposición de la reina. Inglaterra se debatía entre aceptar la soberanía de un duque o de una reina de linaje francés. Finalmente, declinaron el ofrecimiento de Margarita y York no tardó en hacerse con el poder.
El rey recobró la salud en 1454, lo que alejó el poder de York. Al año siguiente, Margarita convocó a un Gran Consejo en mayo de 1455, que excluyó a la facción encabezada por Ricardo de York, esto fue el detonante que encendió un conflicto civil que duró más de 30 años, diezmando a la nobleza inglesa, y causó la muerte de miles de hombres. Se suceden una serie de campañas militares entre los reyes y el duque. Ocasión aprovechada por la reina para entretejer una red que extendiera su poder por sus tierras y las de su hijo, gobernando una trinidad formada por rey, el príncipe y la reina, aunque sus intentos de instaurar la paz en el reino no dieron los frutos deseados, así que reunió un ejército con el que defender la corona de su esposo y la herencia de su hijo.
Para el duque de York, la única posibilidad de obtener el poder era eliminar al rey, por lo que le retuvo, coaccionando así al Parlamento para que, tras la muerte de Enrique, la corona pasara al duque en lugar de al príncipe. El rey tan solo era un peón en este juego y Margarita entendió que solo había una salida: destruir a sus enemigos. A finales de 1461, el duque de Yorkresultó muerto en combate y la reina recuperó a su marido, pero, el hijo del antiguo duque reunió apoyos para enfrentarse a la reina. Ante la escasez de suministros, el ejército de Margarita saqueó los pueblos por los que pasaba, por lo que muchos súbditos comenzaron a simpatizar con los York. Además, también debía hacer frente a la amenaza de una invasión francesa.
Mientras tanto, el conde de Warwick trazó un plan para hacerse con el gobierno; tenía claro que necesitaba al rey para gobernar, por lo que su objetivo se vio cumplido al capturar a Eduardo y devolver el trono a Enrique. Pero por la amenaza de una nueva batalla, se vio obligado a liberar a Eduardo.
Durante estos turbulentos años, Margarita nunca se rindió, buscando partidarios que apoyaran el reinado de su marido y su hijo hasta que, en 1470, resolvieron que Eduardo debía casarse con Anne Warwick y que solo él podía gobernar como regente en nombre de su padre. Sin embargo, los enfrentamientos continuarían durante más de una década y ni siquiera tras la muerte de Warwick, se llegó a la paz.
Enrique VI encontró el descanso eterno, tras lo cual, Margarita decidió retirarse al castillo de Dampierre, donde murió el 25 de agosto de 1482.