Al parecer en 1053 Guillermo de Normandía le propuso matrimonio. Proposición que, según la leyenda, fue rechazada, alegando que ella era demasiado noble para casarse con un bastardo. Guillermo ante semejante contrariedad, se traslado a Brujas, la arrojó al suelo tirándola de las trenzas, ante lo cual Matilde aceptó el matrimonio, a pesar de la oposición de su padre, que se había sentido tremendamente ofendido. Teniendo en cuenta que eran primos, fueron excomulgados por el Papa León IX; años después el Papa Nicolas II, cedió a cambio de que construyeran en Caen, sendos monasterios.
Matilde le fue confiado el gobierno de Normandía, mientras su esposo preparaba la conquista de Inglaterra. Conquistada esta y nombrado rey el año 1066, Ella viajó a reunirse con su esposo un año después. Al llegar fue coronada reina en la catedral de Winchester, el 11 de mayo de 1068. En 1069 regresó a Normandía para hacerse cargo de la regencia, no volviendo a pisar suelo inglés, nada más que en dos ocasiones: en 1072 y 1080.
Fue notoria se intervención en el conflicto sucesorio de Flandes. Cuando su hermano Roberto el Frisón derrocó a su sobrino Arnulfo III, ella se unió al rey Felipe I de Francia apoyando a Arnulfo. No obstante, Roberto resultó vencedor en la batalla de Cassel, que tuvo lugar el 22 de febrero de 1071, y donde perdió la vida su oponente.
Matilde siempre tuvo una gran preocupación por el bienestar de sus hijos. El matrimonio tuvo una descendencia numerosa, siendo Guillermo un esposo fiel y afectuoso. A pesar, incluso, de la rebelión en 1077, de su primogénito Roberto Courteheuse, en la cual, Matilde tomó partido a favor de su hijo. Matilda y Guillermo se separaron, y ella pasó sus últimos años en la Abadía de las Damas de Caen, en Normandía, la abadía que había construido como penitencia por el matrimonio. En esta abadía se encuentra su tumba, tras fallecer en Caen el 2 de noviembre de 1083.
Se creía que Matilde de Flandes, tras la excavación de su tumba realizada en 1959, medía alrededor de 1,29 m. Sin embargo, la mayoría de los estudiosos, incluyendo al líder de esa excavación, el profesor Dastague, del Instituto de Antropología de Caen, no creen que esta sea correcta, ya que una mujer tan baja, no es probable que hubiera podido dar a luz a nueve hijos.