La fundación se realizó por tlaxcaltecas en la Plaza de los Fundadores, punto importante para el lugar por encontrarse un ojo de agua que hasta hoy en un recurso valioso para mantener la prosperidad de la ciudad.
La ciudad inició con la creación de una villa española y siete barrio indígenas : Tlaxcalilla, Santiago del Río , San Cristóbal del Montecillo, San Sebastián , San Miguelito, San Juan de Guadalupe y Tequisquiapan. La villa española denominada en ese momento como San Luis de Mesquitique y después como San Luis Real de Minas del Potosí.
Estos asentamientos sirvieron de fundo para que el 3 de noviembre de 1592 se constituyera oficialmente la ciudad (aunque el título propiamente de Ciudad se le otorgó hasta 1650). Fue su primer Alcalde y Justicia Mayor don Juan de Oñate, quien además trazó el plano de la ciudad.