En su cumpleaños, Henrik Vanger (Christopher Plummer), director ejecutivo en retiro de las Industrias Vanger, recibe una flor prensada en el correo de un remitente anónimo e inmediatamente llama por teléfono al también retirado inspector de policía Gustavo Morell (Donald Sumpter).
Co-propietario de la revista Milenio, Mikael Blomkvist (Daniel Craig) es rodeado por los periodistas al salir de un tribunal después de haber perdido una demanda por difamación dirigida contra él por el corrupto empresario Hans-Erik Wennerstrom (UlfFriberg). Con su reputación destruida y sin dinero, Blomkvist regresa a la oficina y le informa a su co-propietariode Erika Berger (Robin Wright), quien también es su amante, con el único fin de presentar su renuncia.
Dirch Frode (Steven Berkoff), el abogado de Henrik Vanger, se reúne con Dragan Armansky (Goran Vijnic) en la sede de Milton Security, después de haber solicitado una revisión de antecedentes de Blomkvist. Armansky ha hecho arreglos para Lisbeth Salander (Rooney Mara), su mejor investigador y hacker, para que venga y personalmente informe el resultado de su investigación sobre el periodista.
En Navidad, Blomkvist recibe una llamada telefónica de Frode para agendar una reunión cara a cara con Henrik Vanger en su finca ubicada en la isla Hedeby en Hedestad. A su llegada, Henrik explica que él está interesado en contratar a Blomkvist para investigar el asesinato de su sobrina Harriet Vanger, quien desapareció de la isla hace más de cuarenta años. Antes de su desaparación, Harriet le regalaba a Henrik una flor presanda el día de su cumpleaños, una tradición que él cree que ha sido continuada por quien cree es el asesino de su sobrina. Convencido de que alguien de la familia fue el autor del crimen de Harriet, Henrik permitirá a Blomkvist llevar a cabo su investigación en una casa de campo en la isla, con el pretexto de escribir un libro de memorias sobre la vida de Henrik. Blomkvist se resiste a aceptar, hasta que Henrik le ofrece pruebas incriminatorias que validar sus demandas judiciales en contra de Wennerstrom.
Lisbeth hace una visita a su tutor legal Holger Palmgren (Bengt C.W. Carlsson) y descubre que ha tenido un ataque cerebral. Determinada legalmente como incompetente durante su infancia, Lisbeth está bajo la tutela del Estado y ahora es asignada su tutela al Nils Bjurman (Yorick VanWageningen), que toma el control total de sus finanzas y la obliga a realizar actos sexuales a cambio del acceso que le permite hacer uso de sus finanzas. Una noche, cuando le pide dinero para alimento, su nuevo tutor le pide a Lisbeth venir a apartamento, donde ata sus manos con esposas a la cama y se procede a violarla sexualmente y sodomizala, sin saber que ella ha grabado en secreto el crimen utilizando una cámara secreta dentro de su mochila.
Después de habitar la casa de campo en la isla, Blomkvist comienza su investigación de Harriet, teniendo especial interés en un cuaderno de Harriet que contiene una lista de cinco nombres y su correspondiente número de cinco dígitos para cada uno de ellos. Hablando con Morell, el detective que fue llamado cuando Harriet desapareció, Blomkvist se entera de que se trata de números de teléfonos locales al azar porque no corresponden a los nombres en la lista. Pero una visita sorpresa de su hija, conduce a resultados inesperados, y descubre que los nombres pertenecen a las víctimas de casos de asesinatos no resueltos y los números se refieren a determinados versículos de la Biblia en el Libro del Levítico que cada uno representa a los diferentes métodos utilizados en cada asesinato.
Cuando su equipo de computo se daña durante un intento de atraco en el que golpeó salvajemente a su posible atacante, Lisbeth va al apartamento de Bjurman para obtener dinero para un reemplazo. Al llegar y él abrir la puerta, lo electrocuta con un aparato antiasaltos. Lisbeth lo tortura y revela que grabó la violación de la noche anterior y se propone liberar los videos a través de Internet si no le permiten controlar sus propias finanzas y solicitar al Estado que su estado de incompetencia legal sea rescindido. Antes de irse, ella escribe en su pecho un tatuaje que dice: ” Soy un cerdo violador”. Al final le advierte que si vuelve a llevar otra mujer a su apartamento, lo matara.
Justo cuando Blomkvist comienza a sospechar que él está tras la pista de un asesino en serie, Henrik cae enfermo y Blomkvist ahora debe responder a Frode y Martin Vanger (Stellan Skarsgaard), el padre y hermano respectivamente de Harriett y actuales consejeros de IndustriasVanger que también resultan vivir en isla . Blomkvist solicita un asistente para su investigación y Frode le recomienda Lisbeth, revelando que él pagó por una verificación de antecedentes de Blomkvist, que exige ver. Después de revisar el archivo, Blomkvist se da cuenta de que Lisbeth hackeo su computadora y presiona a Dragan Armansky para darle la dirección en la que vive para tener una reunión en persona.
Lisbeth es inicialmente sospechosa cuando Blomkvist aparece en su puerta, algo molesta a la vez porque es despertada después de haber estado en la cama con una chica que conoció la noche anterior en un club nocturno. Al final el periodista revela que él necesita su ayuda en la búsqueda de un asesino en serie de las mujeres y que no le interesa que haya hackeado su computadora para obtener información. Ella está de acuerdo en ayudarle y juntos continúan la investigación.
Mientras que él está esperando a Lisbeth para que llegue a la campo, Blomkvist da un paseo por la isla y es atacado con un disparó por una persona desconocida, haciendo que regrese a su cabaña donde es recibido por Lisbeth que se encontraba instalando cámaras de vigilancia. Después de tratar su herida en la cabeza, Lisbeth se desnuda y los dos de ellos tienen relaciones sexuales, a pesar de su negación inicial hacia Blomkvist.
Mientras que Lisbeth se encuentra fuera recopilando información sobre cada uno de los asesinatos, Blomkvist descubre las fotos de un desfile que Harriet asistió el día de su desaparición. En ella ve un rostro de miedo por lo que él deduce que vio algo que la asustó. Es entonces que visita a una mujer que también estuvo presente en el desfile, Blomkvist buscando en las fotografías se da cuenta de que tiene una imagen oscurecida de un misterioso hombre que miraba a Harriet del otro lado de la calle y cree que es el asesino. Una vez que Lisbeth llega a la isla y presenta su información de cada asesinato, Blomkvist pide Frode y Martin que les den acceso a sus archivos corporativos, con la esperanza de encontrar una conexión entre la empresa y las diferentes sitios donde ocurrieron cada asesinato.
Al buscar en los archivos que datan de la década de 1940, Lisbeth descubre que Gottfried Vanger, el fallecido hermano de Enrique, estaba en la misma ciudad que cada una de las mujeres durante el momento en que fueron los asesinados, con la excepción de una víctima que murió dos años después de que Gottfried murió ahogado en el lago que esta frente a su casa en la isla.
De vuelta a la isla, Blomkvist hace una visita a Harald Vanger (Per Myrberg), un ermitaño que es rechazado por el resto de la familia por ser un nazi, y le pide ver algunas fotos que tomó desde los días después de que Harriet desapareció. Una foto en particular le llama la atención, porque la persona en la foto lleva el uniforme de la escuela que el misterioso hombre del desfile. Blomkvist pide a Harald identificar a este hombre y dice que se trata de Martin cuando era sólo un adolescente.
De vuelta en la oficina de archivos de las industrias Vanger, Lisbeth comienza a notar que Martín es visible en el fondo de recortes de prensa cuando Gottfried visitaba cada una de las ciudades por asuntos de negocios. Luego descubre que la víctima final, asesinada dos años después de la muerte de Gottfried, estudió en la misma escuela que Martin, lo que lleva a creer que él tomó el lugar de su padre como asesino.
Sin poderse comunicar con Lisbeth, debido a una mala recepción del teléfono celular, Blomkvist decide entrar sin permiso en la casa de Martin solo para buscar pistas, pero él es capturado y llevado a punta de pistola por Martin a un sótano secreto en el que es golpeado hasta quedar inconsciente y dejando colgado por una cadena al cuello. Martin pone de manifiesto que aquí es donde todos sus asesinatos tienen lugar y que incluso tuvo una chica en cautiverio cuando él, Blomkvist, y Frode tuvieron una reunión en su casa un par de días. Pero cuando Blomkvist sugiere que mató a Harriet, Martin se pone furioso y admite que él también tiene ni idea de lo que sucedió a Harriet. Justo cuando está a punto de matar a Blomkvist, Lisbeth aparece detrás de él y golea a Martin en la cara con un palo de golf, después de haber comprobado por las las cámaras de vigilancia instaladas en la cabaña que Martin estaba en la búsqueda de Blomkvist. Martin huye en su coche y, después de cortar Blomkvist suelto, Lisbeth le da persecución en su motocicleta, provocando que él un accidente en la carretera que hace que se voltee el vehículo y después morir en la explosión resultante.
Con Martin muerto, Blomkvist hace una visita a Anita Vanger (Joely Richardson) en Londres, quien fuera la mejor amiga de Harriet, pero al recibir la noticia, no se ve afectada del todo. Es entonces que Blomkvist decide interrogarla y descubre que ella es en realidad Harriet. Cuando era una adolescente, su padre Gottfried en repetidas ocasiones abuso sexualmente de ella y eventualmente Martín comenzó a hacer lo mismo. Después de luchar con su padre una noche hasta ahogarlo en el lago, Harriet pensó que la pesadilla había terminado, hasta que vio a Martin en el desfile, mirándola fijamente desde el otro lado de la calle después de salir de la escuela. Es entonces que decidido huir. Harriet buscó ayuda de Anita , quien la escondió hasta que el puente de la isla estuviera funcional para transportarla a salvo dentro de la cajuela de un automóvil. Para evitar ser descubierta, Harriet asumió la identidad de soltera de Anita y por completo cuando ella falleció. Harriet ha sido la persona responsable de enviar flores a Henrik, con la intención de que sean una señal de que se encuentra bien.
Después de Harriet regresa a la isla para una emotiva reunión con Henrik, Blomkvist descubre que la evidencia de Henrik contra Wennerstrom es inútil, al haberse prescrito los crímenes y ya no tener vigencia. Pero Lisbeth revela que ella se ha introducido en su ordenador y ofrece Blomkvist las pruebas que necesita y que él utiliza para convencer a Erika Berger para publicar otro artículo exponiendo a Wennerstrom. Cuando Wennerstrom se da a la fuga una vez que las acusaciones y las pruebas se hacen públicos, Lisbeth viaja a Europa en disfraz y los convierte a todos sus fondos en bonos que ella toma para sí, haciéndolo parecer como si él hubiera vaciado sus propias cuentas. Sus socios criminales al no estar contentos por lo sucedido, en cuestión de días, las noticias informan que Wennerstrom ha sido encontrado muerto.
Una vez hecho todo esto por Blomkvist, Lisbeth tiene intención de declarar su amor por él mediante un obsequio de una chaqueta que vió en una vieja fotografía en su ordenador. Pero, cuando llega a su apartamento,Lisbeth lo ve feliz caminando con Erika, haciendo que lance el regalo en un contenedor de basura y luego marcharse en su motocicleta.