Un nuevo método de secuenciación masiva de genes permite identificar nuevas y relevantes mutaciones asociadas con cáncer ovario y tumores hereditarios

La carga genética en el cáncer de ovario es mayor de lo que se pensaba hasta ahora. Un reciente estudio, publicado en la revista norteamericana “Proceedings of the National Academy of Sciences” (PNAS), revela que el número de mujeres con un carcinoma de ovario que presentan mutaciones que predisponen a la aparición de esta enfermedad es superior a lo estimado previamente y que en el desarrollo de esta enfermedad hay involucrados más genes de los previstos.
La utilización de un método experimental rápido para el cribado yevaluación de genomas, basado en la secuenciación masiva paralela, ha permitido localizar mutaciones en 12 genes que se asocian estrechamente con tumores hereditarios de ovario, trombas de Falopio y peritoneo (membrana que envuelve la mayor parte del abdomen).
Se ha analizado el ADN de 360 mujeres con cáncer de ovario, peritoneo o trompas de Falopio sometidas a cirugía entre el 2001 y el 2010 en la Universidad de Washington (Seattle, EE.UU.), examinándose la presencia de mutaciones en la línea germinal (que se transmiten de generación en generación) en 21 genes supresores de tumor. En este grupo de mujeres, los investigadores han hallado 85 mutaciones en 12 genes, la mayor parte de ellas eran mutaciones de pérdida de función; en un 24% de las mujeres se han documentado mutaciones de pérdida de función en la línea germinal.
Como era de esperar, aquellas mujeres que tenían una historia previa de cáncer de mama mostraban un riesgo más elevado de albergar una mutación heredada, así como aquellas con una historia familiar de tumores de mama, ovario, útero o páncreas. Sin embargo, los autores de este estudio, en el que ha participado la Dra. Elizabeth Swisher, de la División de Genética Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, reconocen que, “a pesar de que más de una quinta parte de los tumores de ovario surgen en mujeres con predisposición familiar”, en su estudio “aproximadamente un tercio de las pacientes con mutaciones heredadas no tenían previamente cáncer de mama ni tampoco una historia familiar de cáncer de mama ni de ovario”.
Además, se ha evidenciado que más de una quinta parte de los carcinomas de ovario se asociaron con una mutación en la línea germinal en genes supresores de tumores (genes que desaceleran la división celular o causan que las células tumorales mueran en el momento correspondiente). Los genes BRCA1 y 2 son los que se asocian con un mayor riesgo de carcinoma ovárico: un 18% de las mujeres mostraban mutaciones de pérdida de función en la línea germinal en uno de estos dos genes; además, un 6% de mujeres tenían una mutación de pérdida de funciónheredada en =1 de los otros diez genes supresores de tumor identificados (seis de estos genes no habían sido implicados previamente en el carcinoma ovárico hereditario).
Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas, puesto que revelan la posibilidad de pasar por alto, con los métodos de secuenciación tradicionales, la existencia de mutaciones genéticas distintas a las ya conocidas vinculadas con el desarrollo posterior de estos tumores.
De hecho, a la vista de estos hallazgos, los investigadores recomiendan “la necesidad de utilizar en la rutina clínica tests completos y exhaustivos de cáncer hereditario en todas las mujeres con riesgo de padecer un tumor ovárico, peritoneal o en las trompas de Falopio, independientemente de su edad o historiafamiliar de cáncer”. A juicio de la Dra. Elizabeth Swisher, “estamos atravesando un momento en el que se deben reemplazar los caros test simples, gen a gen, que cuestan miles de dólares, por otros que consigan examinar muchos genes demanera simultánea y de forma más económica”.
-Un test completo, rápido y económico
Estas conclusiones avalan la utilidad de un nuevo test que ha desarrollado y comercializa la empresa valenciana Sistemas Genómicos, líder europea en diagnóstico genético. El ONCO GeneProfile® permite llevar a cabo un estudio de 22 genes mediante secuenciación masiva paralela.
Como resalta la Dra. Sonia Santillán, responsable de la Unidad de Genética Médica de la compañía, “es un novedoso estudio de síndromes de predisposición hereditaria al cáncer, que analiza simultáneamente 22 genes mediante secuenciación masiva paralela, con unos plazos y costes similares a la secuenciación convencional de tan sólo dos de estos genes”.
Este panel genético incluye genes para el estudio de afectos de cáncer múltiple y de agregación familiar. Están disponibles también paneles específicos para cáncer de mama y ovario (CMOH), paneles para el estudio de cáncer colorectal polipósico (HPCC) y no polipósico (HNPCC). Todos ellos se pueden complementar con un estudio por MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, técnica de hibridación, ligación y amplificación múltiple).
La identificación de los principales genes implicados en el cáncer es una tarea compleja, pero en los últimos 5 años se ha experimentado un extraordinario avance, especialmente gracias al desarrollo de nuevas tecnologías de análisis masivo de genes, que están contribuyendo en buena medida a definir lo que puede ser el perfil de susceptibilidad al cáncer hereditario.
-Nuevas herramientas para una enfermedad eminentemente genética
La secuenciación masiva es una técnica que se basa en fragmentar el genoma en millones de partes de pequeño tamaño, capturar los fragmentos pertenecientes a los exones de los genes o los genes incluyendo exones e intrones,
secuenciar esos miles de fragmentos y, posteriormente, ensamblarlos de tal forma que se pueda leer de forma ordenada el genoma o exoma. De esta manera, se puede examinar si existen o no mutaciones, pequeñas deleciones, inserciones o grandesreestructuraciones que expliquen la susceptibilidad familiar al cáncer.
El cáncer se considera una enfermedad genética y, en ciertos casos, hereditaria. Durante el proceso de formación tumoral se registra una acumulación de alteraciones genéticas, tales como deleciones que afectan a la regulación génica, mutaciones puntuales que activan o inactivan procesos proteicos, amplificaciones génicas y otros trastornos que producen alteraciones en la secuencia de ADN. Las alteraciones pueden afectar a genes supresores o a genes de reparación del ADN, incrementando la susceptibilidad al desarrollo de ciertas patologías tumorales. Si estas alteraciones se encuentran en la línea germinal, se transmiten a la descendencia, provocando riesgo de desarrollo tumoral (como sucede con los genes BRCA1 y 2).
Las bases genéticas del cáncer corresponden a una enfermedad compleja, poligénica, donde cada uno de los genes implicados incrementa el riesgo genético a nivel individual. Estos genes se denominan genes de baja susceptibilidad, ya que incrementan el riesgo relativo en 1.3 veces. Sin embargo, hay un pequeño número de casos que se consideran hereditarios, y que se deben a la presencia de mutaciones en genes concretos (constituyen un 5% de las familias con cáncer).