Un mapa de F. de Pons de 1801 deja constancia de que este curso de agua tuvo dos brazos a la altura de lo que hoy es Quinta Crespo. De hecho, la casa de campo del Libertador tenía acceso fluvial y está asentada en lo que alguna vez fue un islote marcado por el Guaire. Los relatos sobre la educación que recibió Simón Bolívar de su maestro Simón Rodríguez, siempre bajo un árbol y en contacto con la naturaleza, también incluyen baños en este río.
Grandes ciudades del mundo tienen su río y es difícil imaginarlas sin ellos; Menfis y Tebas sin el Nilo, Roma sin el Tíber; Nueva York sin el Hudson, Londres sin el Támesis y Buenos Aires sin La Plata. Caracas sin el Guaire tampoco sería Caracas, sin embargo, en lo que devino, hace que pocos volteen a mirarlo.
En 1875, Antonio Guzmán Blanco inauguró el Puente Regeneración, el actual Puente Hierro, que fue el primer paso sobre el río que marcó el crecimiento de la ciudad hacia el sur. Por ese tiempo, las cloacas de Caracas corrían por zanjas de tierra en el medio de las calles lo que causaba grandes problemas de insalubridad. Entonces comenzó a mirarse el río como una posible cañería. A finales del siglo XIX se construyó un primer colector de casi un kilómetro de longitud en la margen izquierda del Guaire y ahí se marcó su destino de cloaca abierta.
En 1940, cuando la ciudad solo tenía 11.000 caraqueños, se comenzó la canalización del río que hoy recibe las aguas servidas de más de 3 millones de habitantes. A principios del siglo XX también empezó a aprovecharse el potencial hidroeléctrico de las caídas del Guaire hacia la zona de El Encantado, donde se instaló la primera planta eléctrica de la ciudad y Caracas se convirtió en la primera urbe latinoamericana en recibir fluido eléctrico generado a distancia. Aún hoy las cascadas dan otra estampa al río. El cauce se cierra abruptamente entre las rocas y, pese a su color marrón y su fetidez, hace pensar que alguna vez fue un río limpio de montaña.