En su presentación, Masche destacó por su modestia: dijo que venía a aprender y a sumar a un gran equipo, lo que suponía un reto para él. Ello no impidió que, en el tramo final de la temporada 2010-11, tuviera un papel fundamental en el equipo catalá, supliendo con solvencia las bajas de algunos compañeros.
En la práctica, Mascherano logrará en su primera temporada una Liga española y una Champions League; ésta última tras vencer en la final al Manchester United por 3-1. De igual manera, el comienzo de la temporada 2011-2012 continúa desarrollándose de manera auspiciosa, ya que siendo titular, conquista con el Fútbol Club Barcelona la Supercopa de España luego de ganarle en el encuentro difinitorio 3-2 al Real Madrid.
Posteriormente, también es parte de la formación que gana la Supercopa de Europa tras vencer al Futbol Club Oporto 2-0 en el estadio Stade Louis II ubicado en el Principado de Mónaco. El Jefecito se ha convertido rapidamente, en uno de los pilares defensivos del equipo, ganándose la titularidad del que es considerado el mejor equipo del mundo.
Siguiendo con los éxitos, durante el cierre de la primera parte de la temporada 2011-2012, el Barça triunfó en Japón luego de vencer por 4-0 al Santos de Brasil, victoria con la cual Mascherano obtiene un nuevo título, el Mundial de clubes de la FIFA 2011.