Para empezar, estaremos ante unos de los argumentos más trabajados de la saga, fruto del guionista de animes, Dai Sato, y con un gran elenco de secundarios. La historia que transcurrirá entre Resident Evil 4 y su quinta entrega, se irá desarrollando en distintos lugares y protagonistas. Tendremos la vuelta de Jill Valentine con su compañero Parker (nuevo en la saga) donde tendrán que investigar un navío de lujo a la deriva. También estará, de nuevo, Chris Redfiel y su acompañante Jessica que protagonizaran la parte exterior, en las montañas heladas de Finlandia investigando un accidente de avión y por último, tendremos a las dos nuevas incorporaciones Quentin y Keith, que son los que le darán un toque de humor a la historia.
La jugabilidad del título, mezclará las partes de resolución de puzzles e investigación de las primeras entregas junto a la acción de las estas últimas. Cogiendo lo mejor de ambos, dando un gran equilibrio, por lo que de esta forma gustará a todo tipo de jugadores. Junto a él, llegará el nuevo polémico periférico botón deslizante pro, que trata del añadido de un segundo joystick a la consola 3DS y de hecho aquí viene la parte mala… Ya que el cacharrito de marras, aunque no es obligatorio, si que será indispensable si queremos facilitar la mayoría de las acciones ya que sin este, jugar se convertirá en un autentico engorro, por lo que es recomendable su compra para una buena experiencia. Luego como novedad, tendremos la inclusión de una especie de escáner a lo Metroid, lo que nos permitirá el análisis de enemigos y escenarios, en busca de pistas o información. Mencionar la incorporación del acertado modo cooperativo, que podremos jugar tanto en local como online. Desgraciadamente, a pesar de ser muy divertido, no ha sido muy explotado, con pocas misiones y un desarrollo no muy complejo.