El 10 de junio del 323 a. C, Alejandro murió en el palacio de Nabucodonosor II de Babilonia. Le faltaba poco más de un mes para cumplir los 33. Existen varias teorías sobre la causa de su muerte, que incluyen envenenamiento por parte de los hijos de Antípatro (Casandro y Yolas, siendo éste último, copero de Alejandro) u otros, enfermedad (se sugiere que pudo ser la fiebre del Nilo), o una recaída de la malaria que contrajo en el 336 a. C. Se sabe que el 2 de junio Alejandro participó en un banquete organizado por su amigo Medio de Larisa. Tras beber copiosamente, inmediatamente antes o después de su baño, le metieron en la cama por encontrarse gravemente enfermo.
Los rumores de su enfermedad circulaban entre las tropas, que se pusieron cada vez más nerviosas. El 12 de junio, los generales decidieron dejar pasar a los soldados para que vieran a su rey vivo por última vez, de uno en uno. Ya que el rey estaba demasiado enfermo como para hablar, les hacía gestos de reconocimiento con la mirada y las manos. Al día siguiente, Alejandro ya estaba muerto. Al morir sólo dijo esto: "Preveo un gran funeral en mi honor". Y respondió la última pregunta unos minutos antes de morir: ¿Cuál es tu testamento? ¿a quién se lo dejas?, a lo que respondió: "Al más digno".
POSIBLES CAUSAS.
La teoría del envenenamiento deriva de la historia que sostenían en la antigüedad Justino y Curcio. Según ellos, Casandro, hijo de Antípatro, regente de Grecia, transportó el veneno a Babilonia con una mula, y el copero real de Alejandro, Yolas, hermano de Casandro y amante de Medio de Larisa, se lo administró. Muchos tenían razones de peso para deshacerse de Alejandro. Las sustancias mortales que podrían haber matado a Alejandro en una o más dosis incluyen el heléboro y la estricnina. Según la opinión del historiador Robin Lane Fox, el argumento más fuerte contra la teoría del envenenamiento es el hecho de que pasaron 12 días entre el comienzo de la enfermedad y su muerte y en el mundo antiguo no había, con casi toda probabilidad, venenos que tuvieran efectos de tan larga duración.
Muchos lideres militares y politicos honrraron posteriormente a la memoria de este Titan; sobre todo por la juventud con que fueron logradas dichas hazañas.