A continuación se expone un resumen de un ensayo clínico sobre un fármacos que puede tener una trascendencia importante. He traducido literalmente el resumen, luego he hecho una traducción libre del cuerpo del artículo. Mediante el hipertexto se puede llegar al original. Finalmente he hecho un análisis crítico del ensayo.
Emilio Pol Yanguas Eficacia y seguridad de una formulación de paliperidona palmitato para tres meses vs placebo para prevención de recaídas en la esquizofrenia. Un ensayo clínico randomizado.Berwaets J, Liu Y, Gopal S, Nuamah I, Xu H, Savitz A, Coppola D, Schotte A, Remmerie B, Maruta N, Hough D
JAMA Network | JAMA Psychiatry | Efficacy and Safety of the 3-Month Formulation of Paliperidone Palmitate vs Placebo for Relapse Prevention of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial JAMA Psychiatry. 2015;72(8):830-839. doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.0241
Resumen: La falta de adherencia al tratamiento y las recaídas son problemas comunes en pacientescon esquizofrenia. La formulación de paliperidona palmitato de larga duración para 3 meses, debido a su vida media de eliminación extendida, puede ofrecer una valiosa opción terapéutica para estos pacientes.
Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de la formulación trimestral de paliperidona palmitato vs placebo para retrasar el tiempo hasta la recaída de los síntomas de esquizofrenia
Diseño, lugares y participantes: Este ensayo multicéntrico, randomizado, se realizó desde el 26 de abril del 2012 hasta el 9 de abril del 2014, en 8 países,constó de 4 fases: fase de cribado de 3 semanas, fase de transición abierta con dosificación flexible de 17 semanas, fase abierta de mantenimiento de 12 semanas y fase de doble ciego con finalización abierta. De 506 participantes enrolados (edades entre 18 y 70 años; con diagnóstico de esquizofrenia acorde al DSM-IV-TR), 305 fueron randomizados a paliperidona palmitato trimestral (n=160) o placebo (n=145) en la fase doble ciego.
Intervención: Los pacientesrecibieron dosis mensuales de la formulación de paliperidona palmitato para un mes (50, 75, 100 o 150mg de base) durante la fase de transición, seguido por una única dosis de la formulación para tres meses(3,5 veces la dosis estabilizada de paliperidona palmitato para un mes) durante la fase de mantenimiento. Los pacientes estabilizados fueron aleatorizados a recibir una dosis fija de la formulación de paliperidona palmitato para 3 meses (175, 263, 350 o 525mg de base) o placebo cada 3 meses durante la fase doble ciego.
Variables y medidas resultado principales: Tiempo desde randomización hasta el primer evento recaída (tiempo hasta recaída) en la fase doble ciego
Resultados: En el análisis intermedio, el tiempo hasta recaída fue significativamente diferente en favor del grupo paliperidona palmitato vs grupo placebo (cociente de riesgo = 3,45; IC95%: 1,73-6,88; p<0,001); el tiempo mediana hasta recaída fue de 274 días para placebo pero no pudo estimarse en el grupo paliperidona palmitato para 3 meses. Un comité independiente de seguimiento de los datos recomendó la terminación temprana del estudio debido a la eficacia. En la fase doble ciego, 183 de 305 pacientes (62%con paliperidona palmitato para 3 meses; 58% con placebo) tuvieron al menos un efecto adversos emergente durante el tratamiento; los que se presentaron más frecuentemente en le grupo paliperidona palmitato que en el grupo placebo fueron cefalea (9% vs 4%), aumento de peso (9% vs 3%), nasofaringitis (6% vs 1%), y acatisia (4% vs 1%).
Conclusiones y relevancia: Comparada con placebo, la formulación de paliperidona palmitato para 3 meses administrada 4 veces al año, retrasa significativamente el tiempo hasta recaída en pacientes con esquizofrenia. La formulación para tres meses fue generalmente tolerada y tiene un perfil de seguridad coherente con otras formulaciones comercializadas de paliperidona.
Registro de ensayo: clinicaltrials.gov Identificador: NCTO1529515.
La justificación del ensayo se fundamenta en la idea de que los sujetos con esquizofrenia carecen de capacidad de comprender su estado, y que por ello rechazan tomar los fármacos antipsicóticos, que según los autores estas personas necesitan para reducir la frecuencia de recaídas. Consideran que las formar inyectables de larga duración son adecuadas para asegurar el cumplimiento, y presentan ventajas respecto a la administración diaria por vía oral de los fármacos. Si las fórmulas de administración mensual se han mostrado ventajosas, tanto más ventajosas deben mostrarse las de administración trimestral.
Método:
Pacientes: Edad entre 18 y 70 años inclusive, diagnóstico de esquizofrenia (DSM-IV-TR), de al menos 1 año antes, con puntuación PANSS en el cribado y basal < 120. Debían tener residencia estable en los 3 meses previos al cribado. Los investigadores fueron instruidos para buscar la autorización de un controlador médico si consideraban que un sujeto del estudio debía permanecer ingresado durante más de 10 días consecutivos- Este controlador médico debía asegurarse que ningún paciente permaneciera ingresado si estaba estable después del día 8º de la fase de transición abierta, es decir tras la 2º dosis de paliperidona palmitato para 1 mes. Los pacientes no debían entrar en la fase de mantenimiento abierta y recibir una inyección de paliperidona palmitato para 3 meses, si el paciente permanecía hospitalizado en ese momento (durante las 17 semanas de la fase de tratamiento abierto con paliperidona palmitato para 1 mes), independientemente de su presentación clínica. A los pacientes se les permitió la asistencia de una persona identificada para asegurar el cumplimiento con el tratamiento a estudioy los procedimientos, incluyendo la alerta al personal del ensayo ante cualquier signo de recaída. Los criterios mayores de exclusión fueron: diagnóstico DSM-IV principal activo de otro trastorno psiquiátrico diferente de esquizofrenia, riesgo significativo de conducta suicida, historia de dependencia a sustanciasen los 6 meses previos al cribado, ingresado de forma involuntaria en un hospital psiquiátricoen elmomento de cribado, padecer discinesia tardía, o cualquier neoplasia maligna en los 5 años previos (excepto carcinoma basocelular).
El protocolo del ensayo ha pasado revisión por los preceptivos comités independientes de ética, y eran conformes con la Declaración de Helsinki.
Diseño, aleatorización., cegado: El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, efectuado entre 26-04-2012 a 09-04-2014, en 64 centros de 8 países (Ucrania, EEUU, Rumania, Colombia, Malasia, México, Turquía y Corea del Sur.El estudio consistió en 4 fases: 1º) cribado y fase de pruebade tolerabilidad oral (≤3 semanas); fase abierta de transición (17 semanas); fase abierta de mantenimiento (12 semanas), y fase doble ciego (con final abierto). En la fase de transición todos los pacientes, excepto los que ya estuvieran tomando antipsicóticos inyectables de larga duración, comenzaron a recibir paliperidona palmitato para 1 mes durante 120 días según el siguiente esquema: 1º día 150mg, 8º día 100mg, días 36 y 64 dosis flexibles entre 50, 75, 100 o 150mg según criterio clínico, día 92º la misma dosis que el 64º. Al inicio de la fase abierta de mantenimiento, los pacientes recibieronpaliperidona palmitato para 3 meses en una dosis igual a 3,5 veces la recibida el día 92º(si un sujeto recibía 50mg c/28 días se administró 175mg c/90 día, si recibía 75mg c/28 día pasó a recibir 263mg c/90 días; a 100mg c/28 día le correspondían 350mg c/90 días, y por último150mg c/28 días se correspondían con 525mg c/90 días. Los que previamente tomaran antipsicóticos LAI, la 1º dosis de paliperidona palmitato para 1 mes se administró transcurrido un intervalo de dosis desde la última inyección de aquel.
En la fase doble ciego, los pacientes se randomizaron en un esquema 1:1 (continuar con paliperidona palmitato para 3 meses o cambiar a placebo-Intralipid 20%), generado mediante un programa informático accesible en la web y activado por la voz, preparado por el patrocinador del estudio. La randomización se realizó de forma balanceada mediante bloques permutados y estratificada por centros. Las inyecciones se aplicaron por el administrador de la medicación, a dosis fijas cada 3 meses, manteniendo ciego al paciente y al equipo investigador sobre el grupo asignado.
Un comité independiente realizó seguimiento de seguridad cada trimestrey un análisis intermedio de eficacia a ciegas, planificado después de la recaída 42, y un análisis completo tras la recaída 70, proporcionando recomendaciones sobre modificar, parar o continuar el ensayo.
Evaluación de la eficacia: La principal variable de eficacia fue el tiempo desde la randomización a la primera recaída durante la fase doble ciego. La recaída se definió como el 1º de los siguientes sucesos: (1) hospitalización por síntomas de esquizofrenia; (2) incremento del 25% en la puntuación PANSS totaldesde la randomización, durante 2 evaluaciones consecutivas separadas entre 3 y 7 días para pacientes con más de 40 puntos en la aleatorización o un incremento de 10 puntos para pacientes puntuando 40 o menos en la randomización; (3) incremento en las puntuaciones de diferentes ítems PANS: delirio, desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia/persecución, hostilidad o falta de cooperación durante dos evaluaciones consecutivas separadas entre 3 y 7 días; (4) autolesión deliberada clínicamente significativa o conducta violenta que resulta en suicidio, lesión o daño significativo; o (5) ideación suicida u homicida y conducta agresiva.
Variables de eficacia secundarios fueron: el cambio desde la línea basal al punto de finalización del estudio en la puntuación PANSS total, subescalas, factor-5, cambio en la puntuaciónde la escala de impresión clínica global de gravedad, y puntuaciones en el desempeño `personaly social.
Evaluación de seguridad: Incluyo los efectos adversos emergentes durante el tratamiento (TEAE), escalas de puntuación de síntomas extrapiramidales (EPS), resultados de pruebas de laboratorio clínico, medición de signos vitales, electrocardiograma de 12 derivaciones, hallazgos de los exámenes físicos, y evaluación del lugar de inyección.
Análisis estadístico. Se emplea el método de Kaplan-Meiery la prueba log-rank para comparar el tiempo hasta recaída en los dos grupos. El resto de variables de eficacia se compararon mediante una ancova con tratamiento y país como factores y valores a la entrada en la fase doble ciego como covariables. Se construyeron modelos de riesgo proporcional de Cox para determinar el efecto de covariables(edad, sexo, raza, índice de masa corporal y región geográfica) sobre la variable resultado principal. Se calcularon los mínimos cuadrados estimados de las diferencias entre tratamientos y el intervalo de confianza al 95%.
Resultados:De 620 pacientes en la fase de cribado/tolerancia oral,506 sujetos pasan a la fase de transición (pérdidas 18%); durante la fase de transición se excluyeron otros127 (25% salieron del ensayo otros 74 pacientes (20% de exclusiones en esta fase, 40% desde la fase de transición, y 51% desde la fase de cribado/oral). De los 305 pacientes aleatorizados, a 160 les correspondió la formulación de paliperidona palmitato para 3 meses de los que se excluyeron 12 sujetos quedando 148 sujetos , y a 145 placebo de los que se excluyeron 23 quedando 122 sujetos en el momento de finalizar la fase doble ciego.En total, al final del estudio se excluyeron 8% de sujetos durante la fase doble ciego aleatorizada. Al final de ensayo y considerando desde el inicio de la fase de mantenimiento se excluyeron el 29% de los sujetos, desde el inicio de la fase de transición el 47%, y considerando el inicio del cribado/tolerancia oral el 56%.
En el análisis intermedio a las 42 recaídas, no se habían excluido a 283 sujetosen fase doble ciego, 148 en el grupo palmitato de paliperidona para 3 meses y 135 en el grupo placebo, de estos habían recaído 11 (7%) y 31 (23%) respectivamente. La diferencia fue estadísticamente significativa.No se pudo estimar la diferencia en el tiempo hasta recaída (que era la variable principal de valoración de la eficacia). Los resultados al cierre del estudio confirmaron los resultados del análisis intermedio.
Los resultados de las variables secundarias también se mostraron favorables a paliperidona palmitato para 3 meses, la subescala PANSS para síntomas negativos y el factor de síntomas negativos, que no mostraron diferencias entrefármaco y placebo.
Seguridad. No se informa de cuantos pacientes presentaron eventos adversos en la fase de tolerancia oral. De los 506 sujetos que entran en la fase de transición, y antes de entrar en la fase doble ciego, 330 sujetos(65%) sufrieron eventos adversos. Delos 305 que entraron en la fase doble ciego, 60% padecieron eventos adversos; 62% de los que recibieron paliperidona palmitato para 3 meses vs 58% de los que recibieron placebo. Se consideró que el 19% de los sujetos en el grupo placebo y el 34% de los del grupo PP3m padecieron afectos adversos posiblemente relacionados con el fármaco.
Se informa de los eventos que llegaron a padecer al menos el 2% de los sujetos del grupo con paliperidona palmitato para 3 mesesdurante la fase de mantenimiento (379 sujetos), estos fueron: ansiedad (6%), insomnio (5%), aumento de peso (4%), y cefalea (3%). Los efectos extrapiramidales más frecuentes en esta fase fueron hipercinesia (2%) y parkinsonismo (1%).Solo 0,3% de los sujetos en esta fase presentaron hiperglucemia del tipo diabetes mellitusII. Entre los acontecimientos adversos que condujeron a la retirada del tratamiento en más de un sujeto fueron trastornos psiquiátricos 1%, y esquizofrenia 0,5%.
Durante la fase doble ciego, los acontecimientos adversos que fueron más frecuentes con el fármaco que con placebo fueron, cefalea (9% vs 4% respectivamente), incremento de peso (9% vs 3%), nasofaringitis (6% vs 1%), efectos extrapiramidales (8% vs 3% - acatisia 4% vs 1%). Los acontecimientos adversos más frecuentes con placebo que con el fármaco fueron ansiedad (11% vs 8%), insomnio (12% vs 7%) y disminución del peso (8% vs 1%). Experimentaron hiperglucemia 6% con placebo vs 3% con fármaco, pero el aumento de peso clínicamente significativo ocurrió más con fármaco que con placebo1%vs 10%. Presentaron reacción en el lugar de inyección 4% de sujetos con fármacos. 2% de las mujeres presentaron amenorrea en el grupo activo. Presentaron aumento de la frecuencia cardíaca (respecto al estado predosis) 7% de los sujetos con placebo frente a 2% de los que recibieron fármaco. Los acontecimientos gravesfueron más frecuentes con placebo 10% que con fármaco 3%, principalmente relacionados con aumento de la sintomatología psiquiátrica. Solo hubo un caso de acontecimiento adverso condujo a abandono del estudio durante la fase doble ciego (aumento de transaminasas en el grupo placebo). No hubieron muertes en la fase doble ciego, solo se produjo una muerte durante el estudio y fue un sujeto que recibía paliperidona palmitato para 1 mes.
Conclusión: En comparación con placebo, la formulación para 3 meses de paliperidona palmitato retrasa significativamente el tiempo hasta la 1º recaída en pacientes con esquizofrenia previamente tratados con la formulación de paliperidona palmitato para 1 mes durante al menos4 meses. Esta formulación presento un perfil de seguridad similar al de otras formulaciones depaliperidona ya en el mercado. El intervalo entre dosis prolongado puede facilitar el cumplimiento a largo plazo facilitando el seguimiento, la mejoría funcional y la calidad de vida.
Mi opinión sobre el artículo
A grandes rasgos: Se trata de un ensayo de enriquecimiento en el que seleccionan pacientes para que toleren y respondan a paliperidona palmitato para 3 meses. Una vez mantenidos durante cierto tiempo con el fármaco, este es retirado de forma aleatoria a parte de los sujetos, sustituyéndolo por placebo y se mide el porcentaje de recaídas en cada grupo. Por tanto lo que se mide es el efecto sobre las recaídas de la retirada brusca del medicamento, más que el beneficio de seguir administrándolo o no.
La evaluación de eficacia se hace al llegar a un número determinado de recaídas, y no trascurrido un tiempo prefijado, es bien sabido que los problemas de retirada se manifiestan antes que las verdaderas recaídas. Y el aparente beneficio sería más bien un daño, ya que las recaídas son realmente reacciones de supresión brusca del fármaco. La paliperidona tiene una vida media de eliminación cortísima, de hecho la forma oral debe ser administrada en una formulación de liberación modificada(OROS) para alcanzar lograr una toma diaria. Cuando se administran formas inyectables de depósito, la caída de concentraciones plasmáticas de fármaco oaparente vida media de eliminación refleja realmente la velocidad prolongada de liberación desde los depósitos de fármaco administrados intramuscularmente. Una vez agotados los depósitos, lavelocidad de desaparición del fármaco en sangre es muy rápida, ya que viene determinada por la vida media de eliminación de la paliperidona (la misma que por vía oral), es lo que se conoce como modelo flip-flop. Si la formulación está diseñada para ser administrada cada 3 meses, es de suponer que tras una administración se mantengan niveles plasmáticos “efectivos” durante más de 3 meses, por tanto no cabe esperar diferencias en las recaídas entre placebo y fármaco durante las primeras pocas semanas de la fase doble ciego (y las diferencias que se produjeranserian atribuibles a escape de ciego), pero si durante los primeros meses, de hecho el grueso de recaídas, y el empeoramiento de la puntuación PANSS, se produce tras la semana 4 , para mantenerse estable, no empeorar, tras la semana 24.
Ya en la fase de cribado empiezan los problemas de información. De 620 pacientes sometidos a cribado, solo 506 llegan a la fase de transición. Puesto que dentro del cribado se incluyó un aprueba de tolerancia oral (esta fase debería haberse hecho de forma separada), debería informarse de cuanto sujetos se sometieron a esta prueba y toleraron. Se indica asimismo que 2 sujetos que pasaron la fase de cribado fueron retirados entes de recibir la 1º dosis de pp1m (paliperidona palmitato para 1 mes) sin indicar la razón para ello.
De los 506 que inician la fase de transición, solo alcanzaron la fase doble ciego 305, es decirse excluyeron el 40% de los sujetos en 29 semanas. Una fracción considerable. Pero ya en la fase doble ciego aleatorizada, de 145 sujetos con placebo se excluyeron 23, quedando 122, de estos, recaen 42, y no lo hacen 80 (es decir si dejamos de dar el fármaco, recaen 1 de cada 3 pacientes, mientras que2 de cada tres se mantienen sin recaídas – 66%). Dado que se trata de un estudio de retirada del fármaco, la verdadera conclusión es que el fármaco se le puede retirar sin riesgo de recaída a 2 de cada 3 pacientes. Si además se considera que de los 160 sujetos aleatorizados a continuar con el fármaco se excluyeron 12, quedando 148, de estos recayeron 14, esto es, recaen 1 de cada 10. De cada 100 sujetos tratados, no se benefician de continuar con el tratamiento 10 (los que caen con tratamiento) más 60(2/3 de 90 que quedan) qué no recaerían incluso con la retirada brusca; lo que da un total de 70% pacientes a los que no les beneficia continuar con el tratamiento.
Calculando de otro modo, de 100 pacientes a los empezáramos a tratar conpaliperidonaLAI fármaco, 60 responderían y tolerarían el fármaco, 40 no recaerían o no tolerarían. Si de los 60 que se mantendrían con el fármaco, se les retirara bruscamente, recaerían 1/3de estos, es decir 20, mientras que 40 no recaerían con la retirada del fármaco (y dejarían de tener efectos adversos). Es decir de cada 100 pacientes tratados solo 20 se benefician de usar crónicamente el fármaco (1 de cada 5).
En la evaluación de seguridad se mezclan fracasos terapéuticos, efectos de retirada del medicamento con efectos adversos, además la búsqueda y registro de acontecimientos adversos no está adecuadamente sistematizada. En el protocolo, presentado en la información complementaria on-line, no se indica que exploración física se realizará (salvo temperatura, peso y circunferencia abdominal), no se especifican las pruebas de laboratorio mínimas a realizar, no hay una sistemática para la detección y registro de efectos adversos (como UKU u otra similar).
Entre los efectos adversos se incluyen aspectos que ya se han evaluado en eficacia, como reagudizaciónde esquizofrenia (10% de sujetos en el grupo placebo vs 1% en el grupo PP3), otras veces se considera la desaparición de un efecto adversos como una acontecimiento adverso, por ejemplo pedida de peso (8% entre el grupo asignado a placebo frente a 1% con PP3m·). Aun así, solo el 19% de los sujetos asignados a placebo presentan acontecimientos adversos “posiblemente relacionados con el medicamento” a juicio de los investigadores, frente a 34% en el grupo PP3m.
Considerando los datos anteriores, podremos construir el siguiente árbol de decisión
Pacientes candidatos N (%)620 (100) Pacientes estabilizados N (%)270 (44%) Probabilidad del suceso
Continúan con PP3m (f)148
Con RAM F, R, RAM
0,34 0,03
Recaen (R) Sin RAM F, R, sRAM
14/148 (0,10) 0,66 0,07
No recaen (nR) Con RAM F, nR, RAM
134/144 (90%) 0,34 0,30
Sin RAM F, nR, sRAM
0,66 0,60
Pacientes perdidos N (%)350 (56%) Se retira PP3m (P)122
Con RAM P, R, RAM
0,19 0,06
Recaen Sin RAM P, R, sRAM
42/122 (0,34) 0,81 0,28
No recaen Con RAM P, nR, RAM
80/122 (0,66) 0,19 0,13
Sin RAM P, nR, sRAM
0,81 0,53
Durante el estudio se permitió el uso de antiparkinsonianos, benzodiazepinas, hipnóticos Z, antidepresivos también el uso de psicoterapias. Nada se informa al respecto.
El estudio se realiza en países, de medio-bajos ingresos (Malasia, Corea del Sur, Turquía, Rumania, Ucrania, Colombia, México, y en Estados Unidos. Dado el elevado coste del paliperidona, oral y mensual, es de suponer que también será elevado el coste de paliperidona trimestral, así que estos países difícilmente se beneficiaran de un fármaco tan caro
La premisa de partida es falsa, se afirma en la introducción, sin referencias bibliográficas, que los médicos suelen sobrestimar el grado de cumplimiento de los pacientes con esquizofrenia.
Si la randomización era por bloques y separado para cada centro, resulta estaño el desequilibrio antes de retirada entre los grupos.
Por último, existe un notable conflicto de intereses. El estudio está patrocinado por la industria farmacéutica. Varios de los autores son empleados de la industria farmacéutica (Janssen y de Johnson & Johnson), le resto ha recibido dinero en otros conceptos distintos del salario de estas empresas. El patrocinador tiene un papel importante en el diseño, la realización, recogida, manejo, análisis e interpretación de los datos; en la preparación, redacción y aprobación para publicación del informe del ensayo clínico. El comité independiente de seguimiento ha sido convenido con Janssen, empresa que a cuya cuenta corrieron los estipendios de dicho comité.