InicioPediatria Diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hierro en niños
La deficiencia de hierro (DH) es uno de los desafíos más comunes que enfrentan los pediatras. Si bien la mayoría de los casos son sencillos tanto en el diagnóstico como en el manejo, se han realizado avances significativos en el fenotipo, diagnóstico y tratamiento de la DH durante la última década.
Por lo tanto, se consideró necesaria una actualización concisa para la práctica general, así como recomendaciones aplicables clínicamente destinadas a aumentar la calidad de atención.
Por lo tanto, se formó un panel de cinco hematólogos pediátricos suizos delegados por el Grupo de Trabajo en Hematología de la organización de ensayos clínicos del Grupo de Oncología Pediátrica Suiza (GOPS) que se reunió durante los últimos 2 años para identificar, revisar e interpretar cualquier dato sobre el diagnóstico y el tratamiento de la DH en niños (de 0 a 18 años) con o sin anemia.
Se buscaron en la base de datos Library of Medicine/MEDLINE artículos o cartas publicados en su totalidad sin limitación estricta de la fecha de publicación, y los informes fueron recopilados por autores según relevancia.
Se incluyeron informes publicados en inglés, francés, alemán e italiano, mientras que los documentos en otros idiomas no fueron considerados, debido a la imposibilidad para integrar el contenido de forma adecuada.
Los informes fueron leídos por el panel de expertos y debatidos en reuniones presenciales, previo a la generación de resúmenes de contenido y evidencia. Se llegó a un consenso sobre cada uno de los principales temas descriptos en esta reseña.
La DH es la deficiencia nutricional más extendida afectando a más de 2000 millones de personas en todo el mundo según la Organización Mundial de la Salud (OMS) [1]. Mientras que la prevalencia de la DH entre niños y adolescentes en Suiza no es conocida, la Encuesta del Examen Nacional de Salud y Nutrición de EE. UU. conocida como NHANES-IV observó que el 7% de los niños de 1 a 2 años y el 9% de las adolescentes tienen DH sin anemia (DHSA) [2].
En poblaciones con condiciones socioeconómicas y origen étnico comparables, la prevalencia se estima entre 2 y 6% de los niños en edad preescolar y entre el 8 y 20% de las mujeres adolescentes [3, 4].
Muchos autores han reportado la relación entre el nivel socioeconómico (pobreza), el nivel de educación (más bajo) y la DH [5]. En un exhaustivo estudio sobre la carga mundial de enfermedad en niños y adolescentes, la DH fue la principal causa de años vividos con discapacidad, afectando a más de 600 millones de personas en 2013 [6].
Varios síntomas pueden estar asociados a la deficiencia de hierro (DH) con (DHA) o sin anemia (DHSA), como se muestra en la Tabla 1. Dichos síntomas se vuelven sugestivos para el diagnóstico de DH o DHA en el contexto de la historia del paciente y/o hallazgos de laboratorio adicionales. Las manifestaciones clínicas dependen de la edad, la presencia y la gravedad de la anemia, las comorbilidades, y la velocidad de inicio [5].
Por supuesto, existen muchos diagnósticos diferenciales para estos síntomas bastante inespecíficos, ya que pueden representar procesos multifactoriales, pueden estar vinculados a una mala nutrición global o estar asociados a otras condiciones subyacentes (es decir, malabsorción, enfermedad renal, condiciones reumáticas/ inflamatorias). La fatiga inexplicable, por ejemplo, es el síntoma más común de DH, con o sin anemia, pero puede ser asociada con una serie de condiciones clínicas confusoras [7].
La debilidad, la palidez, la irritabilidad y los mareos suelen observarse en niños con DHA y/o DHSA. Síntomas graves como taquipnea, palpitaciones y vértigo suelen observarse solo en pacientes anémicos. Una DH de larga data también puede conducir a una alteración de las células epiteliales con sequedad de boca, queilitis, glositis atrófica o caída del cabello.
En casos raros, pueden aparecer membranas esofágicas (síndrome de Plummer-Vinson) [8]. También se han observado síntomas neurológicos en niños con DH como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o el síndrome de piernas inquietas, y su atribución a la DH en sí misma sigue siendo controvertida. Esta revisión se centra en algunos de los síntomas más sugerentes de DH en la infancia, sin discutir las características más comunes de la anemia.
El hierro juega un papel crucial en el desarrollo cognitivo de los niños y adolescentes. Los modelos animales experimentales han demostrado que la DH antes del nacimiento o en los primeros meses de vida interfiere con varios procesos del neurodesarrollo como mielinización, dendritogénesis, sinaptogénesis, neurotransmisión, y neurometabolismo [9, 10].
En los niños, la DH puede conducir a déficits cognitivos, motores, de atención y memoria, deficiencias visuales y auditivas, disminución del rendimiento escolar, y/o trastornos del comportamiento, con algunos efectos persistentes a largo plazo [9-11].
La evidencia científica actual sugiere que la edad de aparición junto con la duración y gravedad de la DH, así como la presencia de anemia, podrían afectar los resultados cognitivos y neurofisiológicos en la infancia [12]. La edad, la presencia y gravedad de la anemia, y la duración del tratamiento se han destacado como posibles determinantes de la eficacia de la sustitución del hierro, pero los efectos sobre la corrección de estos síntomas, sin embargo, permanecen en debate.
La suplementación con hierro ha demostrado algún beneficio en otras condiciones neurológicas en niños pequeños, como el síndrome de piernas inquietas o el espasmo del sollozo. La evidencia se limita a series de casos, pero la suplementación con hierro oral para tales pacientes con DHSA podría ser beneficiosa al tiempo que presenta un riesgo limitado de daño y puede ser discutida potencialmente en una base de caso individual.
El TDAH es el trastorno de conducta más común en niños. El diagnóstico de TDAH debe considerarse en niños de 4 años o mayores con poca atención, distracción, hiperactividad, impulsividad, alteración del rendimiento académico o problemas de conducta en el hogar o en la escuela [28]. Varios autores han sugerido una relación entre la DH y el TDAH [29-36], mientras que otros no encuentran ninguna alteración del equilibrio del hierro en esta población [37].
En primer lugar, se han observado niveles de ferritina sérica significativamente más bajos en niños con TDAH en comparación con controles sanos [38]. Además, la suplementación con hierro aparentemente conduce a una mejora de los síntomas del TDAH en niños con niveles bajos de ferritina sérica [29, 39]. Además, la DH se ha postulado que causa una desregulación de la neurotransmisión dopaminérgica central, que puede jugar un rol importante en la fisiopatología del TDAH [40]. Sin embargo, el papel exacto de la DH en el TDAH queda por confirmar.
Con respecto a la eficacia de la suplementación con hierro en los síntomas del TDAH, recientemente se informaron mejoras en la hiperactividad después de la sustitución combinada de zinc-hierro en una pequeña serie de niños con TDAH con deficiencias de zinc y hierro [41]. Estos resultados concuerdan con informes anteriores [29, 39].
Sin embargo, esos estudios se realizaron en cohortes pequeñas, presentan muchos factores de confusión, y necesitan ser confirmados en poblaciones más grandes. En conclusión, no se recomienda la suplementación universal con hierro en pacientes con TDAH pero no se excluye un efecto beneficioso potencial en niños con déficit de hierro y TDAH.
La DH se ha implicado en la patogenia del síndrome de piernas inquietas (SPI), un trastorno neurológico relativamente común (1,7% a 1,9% en niños en edad escolar y 2% a 3,6% en adolescentes), que impacta significativamente en la calidad de vida [42, 43].
El SPI es un trastorno del movimiento caracterizado por una necesidad a menudo desagradable o incómoda de mover las piernas que se produce durante los períodos de inactividad o sueño.Los criterios clínicos y diagnósticos del SPI se actualizaron en 2013 [44]. Se ha sugerido un rol del sistema dopaminérgico central en la génesis del SPI por la eficacia de los agonistas dopaminérgicos en su tratamiento, incluso aunque la fisiopatología sigue siendo pobremente entendida. Otro vínculo entre la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado y el metabolismo del hierro es sugerido por modelos animales.
La disminución del hierro cerebral ha sido documentada en esta condición por análisis histológicos, radiológicos y de líquido cefalorraquídeo y parece conducir a hipoxia y pérdida de mielina y anomalías del sistema dopaminérgico [44, 45]. Además, estudios de asociación de todo el genoma identificaron varias variantes genéticas que predisponen al SPI.
Dos de ellas (MEIS1 y BTBD9) parecen influir en la expresión de los movimientos de las extremidades durante el sueño, así como en la homeostasis del hierro. Esta correlación es consistente con la sospecha de participación de la depleción del hierro en la patogenia del SPI [46, 47]. Teniendo en cuenta la evidencia científica actual, las guías de consenso para el tratamiento del SPI de 2018 recomiendan la suplementación con hierro en niños con SPI si el nivel de ferritina está por debajo de 50 mcg/L [48].
Otra afección neurológica potencialmente asociada con la DH es el espasmo del sollozo (ES). El ES es un trastorno no epiléptico paroxístico benigno que ocurre en niños sanos de 6 a 48 meses de edad. Varios estudios sugieren una asociación entre ES y anemia [49]. La DH parece aumentar la frecuencia de los ataques de ES.
La sustitución del hierro podría dar lugar a una disminución de la frecuencia y la intensidad de las convulsiones en niños con ES, independientemente del estado del hierro sugiriendo un papel del desequilibrio del hierro en el desarrollo de este trastorno [50].
Un posible rol causal de la DH podría atribuirse a una mayor actividad de serotonina y/o mayor disponibilidad de neurotransmisores simpaticomiméticos debido a una reducción de enzimas de degradación [51, 52]. De hecho, aunque la fisiopatología del ES sigue sin estar clara, la disfunción del sistema nervioso autónomo parece desempeñar un papel en su desarrollo [52].
La pica es un trastorno alimentario caracterizado por el deseo y por la ingesta de materiales no alimentarios (arcilla, tierra, papel, almidón, etc.) [53].Se observa con mayor frecuencia en niños y mujeres adultas [54]. La pica se describe en muchos contextos clínicos y se diferencia de la pagofagia (ansia de hielo). Esto no se considera específico de la DH y tiende a ocurrir principalmente en el contexto de una DH severa. Sin embargo, la pagofagia se considera bastante específica de la DH y responde rápidamente al tratamiento con hierro [55].
La pica también puede contribuir a la DH al reducir la absorción de hierro intestinal, dependiendo de la sustancia ingerida. La fisiopatología exacta de la pica asociada con la DH aún no se ha dilucidado; sin embargo, se ha reportado una disminución de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa [56].
Varios autores han descripto una mayor prevalencia de DH entre personas físicamente activas en comparación con controles no atléticos [57]. La actividad física y, en particular, el ejercicio aeróbico regular puede conducir a la DH a través de diferentes mecanismos.
Finalmente, también debe considerarse el aumento de las necesidades nutricionales relacionadas con el ejercicio en los deportistas [61, 62].
Paralelamente, se ha reportado una disminución del rendimiento físico en adolescentes con DHA o DHSA, especialmente en actividades de resistencia [63]. De hecho, el rendimiento deportivo se ve influido por la capacidad aeróbica y el hierro está involucrado en varias reacciones oxidativas que conducen a la producción de trifosfato de adenosina (ATP).
En un estudio de remeros universitarios, los atletas con DHSA mostraron un rendimiento físico y una eficiencia energética inferiores en comparación con los atletas sin DH [58, 62]. Hay que destacar que para el conocimiento de los autores, no hay literatura sobre el efecto de la suplementación con hierro en el rendimiento atlético en niños no anémicos menores de 13 años.
Hay una mayor mejora en la resistencia durante el ejercicio aeróbico entre mujeres jóvenes corredores en comparación con las atletas no suplementadas [57, 64]. También se observó un descenso de la fatiga muscular en una cohorte de mujeres jóvenes sedentarias después de la suplementación [65]. Los efectos de la suplementación se observan principalmente en presencia de DH severa [66].
El efecto sobre el consumo de oxígeno (VO 2 máxima o VO 2máx) después de la suplementación se ha demostrado solo en sujetos anémicos. Este parámetro, que depende del suministro de oxígeno a los tejidos, mejora proporcionalmente al aumento de los niveles de hemoglobina [57].
Un meta-análisis reciente confirma una mejora en las actividades de resistencia en atletas no anémicos después de la suplementación con hierro en presencia de DH grave (definida por un nivel de ferritina <20 mcg/L).
En conclusión, actualmente no hay evidencia científica clara que apoye la suplementación con hierro en atletas en el rango de edad pediátrico con niveles normales de hemoglobina y ferritina.
La DH conduce in vitro a una inhibición de la maduración, proliferación, y activación de linfocitos con alteración de la inmunidad mediada por células, y el hierro es un cofactor conocido en la síntesis de mieloperoxidasa y óxido nítrico sintetasa, que están implicadas en la erradicación de patógenos infecciosos [11].
Las consecuencias clínicas de estas anomalías en el riesgo de infección en niños y el efecto de la suplementación con hierro actualmente son poco claros [67].
Algunos autores informan de un mayor riesgo de reactivación de infecciones latentes como malaria, brucelosis o tuberculosis [68]. Un estudio sistemático centrado en niños no demostró ningún efecto (ya sea reducción o aumento) en el número de eventos infecciosos después de tratamientos de reemplazo del hierro [69].
Estudios controlados aleatorios adicionales centrados en niños con DH son necesarios para aclarar la causalidad directa de la DH o el beneficio de la suplementación con hierro en la susceptibilidad de un niño a la infección.
Los síntomas relacionados con la DHA suelen tener un inicio gradual y los niños son frecuentemente asintomáticos.
Los síntomas mencionados anteriormente no son específicos de la DHA y pueden observarse en otras formas de anemia. Por lo tanto, en la valoración clínica de los niños con anemia, los pediatras deben considerar la presencia de signos y síntomas asociados, que pueden sugerir un diagnóstico diferencial que podría requerir atención médica urgente.
Éstos incluyen:Muchos estudios epidemiológicos han demostrado una mayor prevalencia de DH en niños en tres momentos: el período neonatal, la edad preescolar y la adolescencia (especialmente en mujeres) [23, 70]. En el período neonatal, el riesgo de DH aumenta con la prematuridad o el retraso del crecimiento intrauterino (RCIU). También se puede observar cuando se retrasa el inicio de la alimentación sólida que ocurre idealmente a los 6-9 meses de edad [71].
La etiología de la DH en niños y adolescentes varía según la edad y el sexo (Tabla 2) y se debe principalmente a tres mecanismos clave: ingesta inadecuada, malabsorción y pérdida de sangre [72, 73].
En niños y adolescentes, la DH se debe principalmente al aumento de las necesidades de hierro relacionadas con el crecimiento y el desarrollo (DH funcional o fisiológica). Los niños y adolescentes sanos también pueden estar en riesgo de DH por restricciones dietéticas (vegetarianos, veganos) o actividades de resistencia de elite (como se discutió anteriormente) [74].
Esta última condición suele estar asociada con una anemia hipocrómica microcítica moderada, que ocurre después del período posnatal: ADHRH (anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro). La ADHRH es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de la serina proteasa 6 transmembrana (TMPRSS6) que codifica la matriptasa-2 (MT-2) [75]. Esta proteasa es responsable de la regulación negativa de la hepcidina, el principal regulador de la homeostasis férrica.
La hepcidina es un polipéptido secretado a nivel hepático, que induce endocitosis y degradación de la ferroportina (un transportador de hierro transmembrana ubicado en la membrana basal de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos), disminuyendo así la transferencia plasmática de hierro y su concentración [70, 76]. En la ADHRH, los pacientes no pueden responder a la DH suprimiendo la expresión de hepcidina y son refractarios a la suplementación oral con hierro mostrando una respuesta parcial al tratamiento intravenoso [75].
Actualmente están en curso estudios con el objetivo de identificar nuevas alteraciones moleculares en enzimas relacionadas con el metabolismo del hierro que potencialmente podrían conducir a anemia por deficiencia de hierro. [77]
El diagnóstico de DHA/DHSA requiere pruebas de laboratorio [74, 78]. Se recomienda realizar pruebas de DH en presencia de síntomas sugestivos de anemia o deficiencia de hierro (como se resume en la Tabla 1). La Academia Americana de Pediatría (AAP) sugiere una detección de rutina para DHA para todos los niños a los 12 meses de edad utilizando la concentración de hemoglobina (Hb) [79].
La Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica y otras sociedades europeas y americanas no recomiendan el screening de laboratorio universal de la DHA en niños pequeños, citando la falta de evidencia de los beneficios o daños de dicho enfoque [3, 80, 81]. Sin embargo, todos los expertos coinciden en recomendar un cribado en niños y adolescentes con signos y síntomas, como se indica en la Tabla 1.
El análisis de sangre inicial puede ser capilar y debe incluir Hb, recuento de glóbulos rojos (RGR), hematocrito, recuento de glóbulos blancos (RGB), plaquetas, así como índices hematimétricos (volumen corpuscular medio [VCM], hemoglobina corpuscular media [HCM], concentración de hemoglobina corpuscular media [CHCM]), RDW, recuento de reticulocitos y ferritina (Tabla 3).
Aunque muchos estudios y la mayoría de los laboratorios definen una disminución de la FS en niveles por debajo de 12-40 μg/l en la población general [83], los intervalos utilizados en los ensayos clínicos no han sido estandarizados [11, 84]. Además, los niveles de FS varían con la edad. La OMS define la DH como FS <12 mcg/l en niños menores de 5 años y <15 mcg/l en individuos mayores de 5 años [85]. Para los niños de 1 a 3 años, la AAP recomienda un valor umbral de FS <10-12 mcg/l para la definición de DH [79].
La interpretación de los niveles de FS en lactantes <12 meses es difícil ya que existen valores normales distintos para los primeros 6 meses y son más altos en comparación con los niños mayores, pero los umbrales para la DH no están bien establecidos en este grupo de edad. Algunos autores sugirieron recientemente que la precisión diagnóstica de la FS podría mejorarse en niños pequeños aumentando el punto de corte a 18-24 mcg/L [86-89].
Estudios previos hallaron diferencias significativas según el ensayo de medición de la FS, haciendo la comparación de los resultados de FS de diferentes laboratorios muy complejos [90, 91]. Finalmente, la interpretación de los niveles de FS puede ser difícil en casos de condiciones inflamatorias agudas o crónicas ya que la FS es un reactante de fase aguda y puede aumentar por semanas durante y después de la infección y la inflamación [74]. Además, la concentración de FS aumenta después del ejercicio y puede permanecer alta durante varios días después del máximo esfuerzo [61].
Rara vez se necesitan pruebas de diagnóstico adicionales para evaluar mejor la presencia y gravedad de la DH en la práctica pediátrica general, pero se describen algunas de las solicitadas con frecuencia:
En general se utiliza el umbral de 16% de saturación de transferrina para detectar la DH, pero hay variaciones específicas por edad [5, 92]. Estos marcadores son, como la FS, reactantes de fase aguda, y podrían ser malos indicadores de DH en el contexto de enfermedades inflamatorias o infecciones. También son variables durante el transcurso del día (ej., hierro sérico).
En casos de DH/DHA refractarios después de un ensayo de sustitución oral bien establecido (véanse las secciones siguientes sobre tratamiento de la DH), podría estar indicado para investigar más a fondo lo siguiente:
Si todavía persiste la DH/DHA a pesar de una sustitución oral bien tolerada en un paciente/familia cumplidores, se recomienda la consulta con un hematólogo pediatra. El objetivo será descartar hemoglobinopatías u otros trastornos eritroides/eritropoyéticos primarios, síndrome mielodisplásico, y deficiencia de B12 o folato. La absorción anormal de hierro causada por enfermedades gastrointestinales ha sido cada vez más reconocida como una causa importante de DH inexplicable.
La reciente disponibilidad de métodos de detección convenientes y no invasivos para identificar enfermedad celíaca, gastritis atrófica autoinmune, e infección por Helicobacter pylori ha facilitado enormemente el reconocimiento de pacientes con estas entidades [96].
La absorción de hierro a menudo está limitada en el síndrome de intestino corto después de la resección quirúrgica y puede ser un primer síntoma de EII. Además, en niñas con DHA, una menorragia subyacente (ej., combinada con una coagulopatía como la enfermedad de von Willebrand) también puede estar presente [97].
En un niño asintomático con DH sola, se recomienda mejorar la ingesta dietética de hierro, educando a la familia y proporcionando recomendaciones nutricionales.La mejor fuente de hierro en los alimentos es el "hierro hemo" que se encuentra en altas concentraciones en fuentes animales con una biodisponibilidad de aproximadamente el 20% (Tabla 4).
El hierro no hemo está disponible en la mayoría de las fuentes de alimentos, aunque con una biodisponibilidad más baja de alrededor del 5%. Sin embargo, hay buenas alternativas al hierro hemo con un contenido relativamente alto de hierro, por ejemplo, legumbres como lentejas, garbanzos o porotos blancos o de soja, salvado de trigo o nueces.
Se puede mejorar la absorción de hierro agregando diferentes formas de ácido a los alimentos, por ejemplo, ácido ascórbico en jugo de naranja, limón o pomelo, o fuentes de ácido no ascórbico como manzanas, uvas o grosellas, limones, peras o frambuesas.
Taninos en café, té o vino, oxalato en espinacas, ruibarbo o cacao, y fosfato en bebidas gaseosas se han descripto como inhibidores de la absorción de hierro no hemo. Como importante, las proteínas de la leche o la clara de huevo también inhiben la absorción de hierro. Además, las macroglobulinas en la leche de vaca pueden causar microhemorragia intestinal en recién nacidos y niños pequeños y se unen y absorben moléculas de hierro en el intestino [98, 99].
La sustitución del hierro por vía oral es eficaz en la gran mayoría de los niños con DHA y siempre debe iniciarse cuando se establece un diagnóstico de laboratorio claro. Pueden ocurrir efectos secundarios pero nunca son peligrosos. Se recomienda la educación e información detallada de la familia con respecto a los posibles efectos secundarios (constipación, irritación gastrointestinal superior, mancha de los dientes) al comienzo del tratamiento, ya que ayuda a mejorar la adherencia.
Antes de iniciar la terapia con hierro oral, tiene prioridad la corrección de cualquier problema nutricional. En niños pequeños, se recomienda reducir la ingesta de leche de vaca. En niños que son amamantados y/o reciben fórmula, se aconseja la introducción de sólidos a los 6 meses de edad (el contenido de hierro y vitaminas de la leche materna > 4 meses es para entonces decreciente).
En adolescentes, se recomienda reducir la ingesta de té, refrescos/gaseosas o suplementos de fitatos, oxalatos, etc. Los pediatras deben estar atentos ante dietas vegetarianas/veganas y proporcionar educación nutricional cuando sea apropiado. También se sugiere aumentar diariamente la ingesta de líquidos. Es importante señalar que el Fe 2+ y Fe 3+ son ambos compuestos de hierro activos; sin embargo, necesitan dosificarse de forma diferente [100-102]:
* Suplemento oral de Fe 2+: Administrar 2-3 mg/kg de hierro Fe 2+ elemental, en una o dos tomas/día, media hora antes o media hora después de la comida. Se puede usar jugo o agua para mejorar el sabor.
* Suplementación oral de Fe 3+: Administrar 3-5 mg/kg de hierro Fe 3+ elemental, en una o dos tomas/día con las comidas (lo mejor es beber jugo o agua con él; la polimaltosa es un complejo de azúcar y necesita ser disuelto en el fluido gástrico para hacer que el hierro esté disponible en los intestinos).
Para los niños, hay disponible hierro líquido y en cápsulas/comprimidos. En niños mayores, considerar también las cápsulas/comprimidos de Fe 2+ que se reabsorben en el intestino.
La duración recomendada de la sustitución de hierro por vía oral es de 2-3 meses. La vigilancia de la respuesta al tratamiento solo es necesaria en casos de anemia grave o pérdidas continuas de hierro (es decir, menorragia) o en caso de sospecha de adherencia deficiente/insuficiente.
En pacientes con DHA, la duración del tratamiento debe adaptarse para lograr la normalización de los niveles de Hb, VCM y recuento de reticulocitos, pero también para reponer las reservas de hierro (es decir, niveles de FS normalizados después de la corrección de cualquier anemia).
En la experiencia de los autores, cambiar de una preparación de Fe 2+ a Fe 3+ ocasionalmente puede ser útil. Los pediatras deben conocer las diferentes recomendaciones de dosis (ver arriba). Si usan preparaciones de Fe 3+, se puede considerar cambiar de gotas a suspensión o viceversa, ya que los patrones de tolerancia/adherencia pueden variar en los pacientes.
De hecho, en un ensayo reciente en mujeres adultas anémicas con DH, la dosificación en días alternos de los suplementos de hierro oral demostró ser más eficaz, ya que aumentó la absorción fraccional de hierro evitando el pico fisiológico conservado de hepcidina, sin diferencias significativas en la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales [105].
Mientras no haya evidencia sobre el esquema de dosificación de días alternos de hierro oral en pediatría, dicha estrategia podría explorarse clínicamente en una base individual.El cambio a hierro intravenoso debe limitarse a casos con anemia severa (Hb < 70 g/l) para evitar transfusiones, en casos de enfermedad secundaria subyacente que justifica la indicación de hierro intravenoso (EII, sangrado GI/GU crónico, celiaquía, etc.) y/o en situaciones de no adherencia y DHA refractaria sintomática con impacto clínico. Las indicaciones detalladas para la sustitución del hierro por vía intravenosa en niños se analizan a continuación.
La infusión intravenosa (IV) de hierro es la única alternativa a la administración oral, ya que las inyecciones de hierro intramuscular se han abandonado debido a su asociación con dolor, coloración anormal de la piel y riesgo potencial de desarrollo de sarcoma en los lugares de inyección (observado en modelos animales).
Los principales beneficios de la terapia con hierro intravenoso son:
evitar los desafíos de adherencia relacionados con el sabor y los efectos secundarios gastrointestinales y eludir la barrera de la mucosa intestinal. Además, la respuesta de la hemoglobina es mejor después de la infusión de hierro IV en comparación con el hierro oral, como se documenta en varios estudios [106].
Durante las dos últimas décadas, ha habido una significativa evolución en la calidad de los productos de hierro parenteral. Las preparaciones de hierro IV de primera generación se presentan con perfiles de seguridad desfavorables. Asociadas con reacciones agudas graves, se consideraron inadecuadas para su uso en pediatría.
Con el hierro dextrano, por ejemplo, se produjeron reacciones agudas graves (es decir, anafilaxia, paro respiratorio e hipotensión) a una tasa de aproximadamente 1%, y por lo tanto, el hierro dextrano se eliminó de los mercados en 1991. El auge en el desarrollo de productos de hierro IV resultó de las necesidades en el campo de la nefrología, y de los pacientes afectados de insuficiencia renal que requerían diálisis.
El desarrollo más reciente ha sido en formulaciones "optimizadas", donde es necesario un número reducido de infusiones para lograr la administración de una dosis óptima de hierro (ej., carboximaltosa férrica) con tiempos de infusión cortos considerados como seguros. En este momento, dos productos de hierro intravenoso están disponibles en Suiza:
En adultos, se ha demostrado que el hierro intravenoso:
Los datos sobre estas áreas de uso de hierro IV están disponibles en muchas revisiones fuera del alcance de este documento y aún en constante evolución. De hecho, una reciente revisión sistemática Cochrane ha desafiado, por ejemplo, el papel del hierro intravenoso en la reducción de las transfusiones posoperatorias cuando se administra antes de la cirugía a pacientes anémicos sometidos a cirugía electiva [109].
Aunque la mayoría de los datos de seguridad para el hierro IV en este momento son el resultado de estudios en adultos, la incidencia reportada de efectos secundarios (principalmente reacciones anafilácticas) con productos de hierro IV de nueva generación es menor que para los agentes de la generación anterior (como los dextranos de alto peso molecular).
Los datos de estudios en adultos muestran que el hierro IV está contraindicado en el curso de infecciones, en el primer trimestre del embarazo y en pacientes con antecedentes de alergia al hierro u otra alergia significativa (es decir, anafiláctica) a un fármaco. Los efectos secundarios inmediatos de una infusión IV de hierro pueden ser náuseas, vómitos, cefalea, rubor, mialgia, prurito, artralgia, y dolor de espalda y torácico.
Puede observarse hipofosfatemia pero suele ser transitoria y asintomática, y no hay guías sobre su prevención. A veces, han ocurrido complicaciones cutáneas en el lugar de la inyección en niños, incluso con las formulaciones de última generación [110].
Los únicos datos disponibles sobre toxicidades a largo plazo del uso de hierro intravenoso son de pacientes adultos en hemodiálisis, donde numerosos análisis no han identificado morbilidad a largo plazo o mayor incidencia de infecciones [111-113]. En adultos, la persistencia observada de niveles muy altos de FS (> 500 mcg/l) durante 1 a 2 semanas después del hierro IV (carboximaltosa) parece no tener consecuencias [114].
Ha habido un aumento muy significativo de la evidencia apoyando la seguridad de los productos de hierro parenteral en niños durante la última década [115, 116]. Un análisis retrospectivo de hierro IV administrado a pacientes para terapia de reemplazo de hierro en un hospital pediátrico terciario (excluidos los pacientes de nefrología) mostró que en un total de más de 1000 dosis administradas a casi 200 pacientes durante 6 años, la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 70%) requirió múltiples infusiones y la dosis fue muy variable, variando de 1,3 a 1030 mg por infusión [117].
Las especialidades más involucradas fueron gastroenterología y hematología, siendo la EII la indicación más frecuente. El uso de premedicación fue poco frecuente (aproximadamente el 10% de las dosis), y no se produjeron reacciones graves asociadas a la infusión. Estos datos muestran que el hierro IV es comúnmente prescripto por ciertas especialidades pediátricas, pero hay poca estandarización en las indicaciones, formulaciones o posología.
Estos datos sugieren que el hierro IV podría considerarse una alternativa segura para el tratamiento de la DH en pediatría cuando el hierro oral no tiene éxito o (como en raras ocasiones) está contraindicado. No hay disponible evidencia de seguimiento a largo plazo del aumento de los niveles de FS en niños post-infusión de hierro IV y, por lo tanto, su impacto potencial es desconocido.
Curiosamente, en el reciente estudio alemán KIGGS donde los resultados de laboratorio se correlacionaron con la información de entrevistas con niños y padres, también se hallaron parámetros psicosociales inferiores (es decir, puntuaciones de evaluación de la calidad de vida, interacción con los compañeros y rendimiento escolar) en los niños con ferritina alta (> percentilo 97) y bajos niveles de sTFR (< percentilo 10) [118, 119].
Esto podría sugerir un potencial efecto adverso de la hiperferritinemia de larga duración y la necesidad de una indicación más estricta para la administración recurrente de hierro IV o al menos un atento seguimiento post-comercialización. Sin embargo, no se han publicado estudios prospectivos a largo plazo hasta ahora sobre este asunto.
Se requieren algunas precauciones para la administración segura de productos de hierro IV. Se han publicado recomendaciones sobre cómo minimizar el riesgo de las infusiones IV de hierro en adultos [120]. Incluyen un seguimiento cuidadoso del paciente (antes y después de la administración) en un entorno clínico adecuado con personal capacitado, velocidades de infusión más lentas y el requisito de premedicación permanente.
El grupo de autores recomienda que, en los niños, la infusión intravenosa de hierro debe realizarse por orden de un especialista con conocimientos y experiencia, habiendo establecido la indicación después de una evaluación clínica y paraclínica, bajo monitoreo de parámetros vitales, en una estructura equipada con dispositivos e infraestructura adecuados de reanimación específicos para niños [121].
Este grupo recomienda que estén disponibles medicamentos anti-anafilaxia (es decir, antihistamínicos, esteroides y adrenalina) listos para usar sin demora cuando se infunden productos IV en niños. Este grupo se opone firmemente al concepto de "clínicas de infusión de hierro" para niños y adolescentes, ya que constituyen obstáculos potenciales para el diagnóstico oportuno y preciso de condiciones subyacentes dañinas en este grupo de edad vulnerable. L
a recomendación es que los pacientes que reciben hierro IV en la edad pediátrica se beneficien siempre de la consulta con un hematólogo pediátrico (o especialista en metabolismo del hierro) y con un especialista acorde para cualquier condición subyacente.
Primero, en pacientes con EII en quienes el hierro oral empeora los síntomas intestinales, se ha demostrado que el hierro intravenoso es una alternativa eficaz, segura, y menos tóxica [122-126]. Este es también el caso de formulaciones más recientes como la carboximaltosa férrica.
En un estudio reciente, 101 niños afectados por EII con DHSA o DHA fueron tratados prospectivamente [127]. Después de la infusión de hierro, 64% de los pacientes con DHA tuvo resolución de la anemia, con un 81% mostrando resolución para la DH sin anemia.
Es importante destacar que en este contexto inflamatorio, se demostró que la elevación de la proteína C reactiva no influyó en la resolución de la DHA, pero esto no fue el caso para la DH sola. Este dato ha sido confirmado por terceros [128].
En segundo lugar, los niños sometidos a diálisis por insuficiencia renal crónica se benefician del hierro intravenoso, y hay pruebas que demuestran que es seguro y eficaz administrarlo en dicho contexto [129-134]. Este podría ser el caso también para niños con enfermedad renal crónica que aún no reciben agentes estimulantes de eritropoyetina [135].
En niños después de un trasplante renal, se ha demostrado que el hierro IV es eficaz y seguro [136, 137]. Este podría ser útil para otros receptores de trasplantes sólidos [138]. Se ha demostrado que la infusión rápida de sacarosa IV es segura en niños con insuficiencia renal crónica [139].
En tercer lugar, recientemente se ha demostrado incluso que el hierro IV corrige los síntomas de pacientes con SPI con DH así como con repleción de hierro [48, 140, 141].
El Grupo de Trabajo Internacional sobre el Síndrome de Piernas Inquietas (GTISPI), en base a la experiencia clínica y a datos sólidos en adultos con SPI, recomienda considerar el hierro sacarosa IV (3 a 6 mg/kg; máximo 120 mg) para el síndrome de las piernas inquietas/trastorno de movimiento periódico de las extremidades (TMPE) si se realiza en el contexto de un centro de infusión con experiencia pediátrica y siempre que ocurra lo siguiente: un tratamiento con hierro oral durante al menos 3 meses que no ha producido el beneficio esperado o que se interrumpió debido a efectos adversos y falta de aumento apreciable de los niveles de ferritina sérica con 3 meses de tratamiento con hierro oral.
El hierro IV puede ser considerado sin un ensayo previo de hierro oral si hay una comorbilidad significativa que puede perjudicar la absorción de hierro. Una ferritina sérica ≥ 50 mcg/l se considera un objetivo terapéutico adecuado en niños.
El rol de la administración de hierro por vía IV en niños con DHA como terapia de primera línea se ha debatido durante muchos años [142, 143]. Una revisión retrospectiva de 37 niños con DHA refractaria al hierro oral mostró efectivamente la facilidad de administración y eficacia del hierro sacarosa intravenoso para corregir la anemia [144]. Curiosamente, la mayoría de estos niños tenían problemas de toxicidad gastrointestinal con las preparaciones de hierro oral.
En un estudio de cohorte retrospectivo, se administraron un total de 116 infusiones de carboximaltosa de hierro IV a 72 pacientes con DHA refractaria al hierro oral y demostraron ser seguras y altamente efectivas en una pequeña pero diversa población de lactantes, niños y adolescentes [145, 146]. Los estudios retrospectivos monocéntricos más pequeños también sugieren perfiles de seguridad similares y que los pacientes con malabsorción (no especificada de otra manera) pueden beneficiarse de dicho enfoque [147, 148].
Curiosamente, también se observó un beneficio cuando el producto intravenoso utilizado no era uno de los de generaciones más recientes [149, 150]. En un estudio prospectivo turco de un solo centro, una pequeña cohorte (n = 62) de niños con DHA preoperatoria, donde la administración oral de hierro no se consideró factible por razones que variaron de escasa adherencia a factores socioculturales, recibió hierro sacarosa IV [151].
Los resultados mostraron un rápido aumento de la hemoglobina y una notable tasa de eventos adversos del 12%, la mayoría de los cuales fueron menores (erupciones, fiebre, irritabilidad). No obstante, la cuestión del hierro IV preoperatorio versus hierro oral o transfusión de glóbulos rojos no se ha abordado de forma prospectiva y aleatoria, y existe poca evidencia publicada para guiar la toma de decisiones en niños.
En niños físicamente muy activos (es decir, atletas jóvenes), el uso de hierro intravenoso ha sido objeto de mucho debate.Un reciente documento de consenso de la Sociedad Suiza de Medicina del Deporte revisó en detalle el metabolismo del hierro en los atletas, y definió valores de corte específicos sugerentes de DH/DHA, pero se ha abstenido de recomendar cualquier otra cosa que no sea un suplemento de hierro oral [152]. Cabe destacar que las infusiones de hierro IV en deportistas tienen que respetar las regulaciones anti-doping de la Agencia Mundial de Anti-doping si estas personas desean participar en eventos competitivos.
En recién nacidos y niños pequeños, hay discusión sobre la posible inducción de estrés oxidativo a los componentes sanguíneos y estructuras endoteliales. Varios autores recomiendan evitar el hierro IV en recién nacidos y lactantes [153].
En un estudio prospectivo de un solo centro turco, una pequeña cohorte (n = 11) de niños con ADHRH oral (con mutaciones TMPRSS6) fue analizada para medir la respuesta al tratamiento con hierro sacarosa IV [154]. Ambos niveles de Hb y FS aumentaron después del tratamiento, pero sorprendentemente, la FS siguió aumentando 6 meses después de la primera y 6 semanas después de la segunda infusión, respectivamente, lo que sugiere que en ese contexto, la administración continua de hierro IV no sería beneficiosa para aumentar los niveles de Hb pero podría además conducir a una hiperferritinemia de larga duración.
Un estudio de seguimiento comparó estos hallazgos con la misma intervención realizada en una cohorte de 15 niños con anemia por deficiencia de hierro refractaria inexplicable (ADHRI) [155]. Los resultados sugieren que la respuesta a la terapia con hierro IV en la ADHRI fue más significativa que en la ADHRH hereditaria y que medir la respuesta a la terapia con hierro parenteral sería útil para distinguir estas condiciones cuando los ensayos de hepcidina o el análisis de mutación TMPRSS6 no se realizan de forma rutinaria. Hasta que la biología detrás de esas respuestas terapéuticas se entienda mejor, no se recomienda el uso del hierro en infusión IV como medio para diagnosticar, confirmar o distinguir ADHRH/ADHRI.
Se puede medir la eficacia del tratamiento con hierro parenteral por la respuesta de reticulocitos (aumento de los niveles de reticulocitos) después de 5 a 10 días desde la infusión. También varios autores han observado un aumento en el CHr: para algunos, un aumento en el CHr se describe tan pronto como a las 48 hs, pero en cualquier caso, dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión. Una evaluación del estado del hierro debe repetirse después de 8-12 semanas en la terapia parenteral para verificar los niveles de FS y excluir la hiperferritinemia persistente.
Las cuestiones de rentabilidad y reembolso deben ser discutidas abiertamente con las familias. Cabe destacar que determinados seguros de salud rechazan la cobertura de formulaciones de hierro IV en niños, especialmente cuando su uso no está indicado en la etiqueta. De hecho, los costos varían, y todas las formulaciones IV son sustancialmente más caras que la terapia con hierro oral, excluyendo los costos relacionados con la vigilancia clínica.
Un estudio en Suiza ha demostrado que los costos sanitarios relacionados con las infusiones de hierro IV han aumentado notablemente (en un 340%) durante el período de observación de 5 años y el número de individuos tratados también (por 244%) [156].
Parece que más del 8% de las infusiones de hierro IV se administraron sin análisis de laboratorio previo y por lo tanto, deben considerarse como uso no indicado en la etiqueta. Esta explosión en el uso y el costo ocurrió sin un análisis de costo-beneficio que demuestre el valor adicional de la suplementación con hierro IV vs. oral en estas poblaciones de pacientes.
La administración de hierro por vía intravenosa puede considerarse una estrategia de primera línea
en las siguientes situaciones específicas:
Actualmente es posible el tratamiento con hierro IV en niños de acuerdo con las directrices internacionales como estrategia de segunda línea previa consulta con un especialista pediátrico en metabolismo del hierro (hematólogo pediátrico certificado) bajo ciertas condiciones específicas:
- Falla en lograr la corrección de la DHA después de una sustitución con hierro oral, en el marco de una buena adherencia (mínimo 6 meses de suplementación, y dos variantes de formulación).
- Malabsorción confirmada o intolerancia crónica al hierro oral, incluyendo la categoría de niños con deficiencias neurológicas/del neurodesarrollo severas que conducen a limitaciones de la alimentación.
Las contraindicaciones para el uso de hierro IV son:
Los umbrales para la suplementación con hierro por vía intravenosa deben ser idénticos a aquellos para uso oral una vez que una indicación clara (ver arriba) se cumple, a menos que exista una condición subyacente donde la interpretación de las reservas de hierro es limitada/imposible o el impacto clínico de la condición lo justifique su uso de manera diferente. La cantidad de hierro a sustituir se basa en el peso del paciente y debe ser calculada de acuerdo con la fórmula de Ganzoni (Tabla 5).
La elección del producto intravenoso debe basarse en las indicaciones enumeradas en la lista de medicamentos aprobados. El único producto registrado para niños en Suiza es el hierro sacarosa. El uso fuera de etiqueta se puede considerar excepcionalmente para otros productos registrados, pero merece una discusión cuidadosa, la participación de expertos, y la consideración de riesgos/beneficios. Con respecto al uso fuera de etiqueta del hierro intravenoso, debe indicarse claramente que el médico que prescribe asume toda la responsabilidad de cualquier evento adverso grave resultante, y el consentimiento informado es imperativo en cuanto a todos los procedimientos y medicamentos.
La necesidad de seguimiento clínico y de laboratorio luego del tratamiento con hierro IV en niños depende de la(s) indicación(es) subyacente(s) para el reemplazo y/o la suplementación, la formulación de hierro IV elegida, así como la respuesta clínica del paciente y la tolerancia al fármaco. En la práctica clínica pediátrica, los dos siguientes escenarios se encuentran con mayor frecuencia:
Las fases agudas y crónicas de la enfermedad subyacente modulan la necesidad de vigilancia y el esquema de las infusiones de hierro IV. Siempre deben seguirse las recomendaciones específicas de la enfermedad para el monitoreo de la terapia con hierro IV cuando estén disponibles, y la evidencia está creciendo en muchas áreas de atención pediátrica.
Su revisión está más allá del alcance de este documento. No obstante, se recomienda encarecidamente la participación de un hematólogo pediatra o especialista en metabolismo del hierro en tales situaciones. Este profesional debería discutir activamente y colaborar con el subespecialista responsable del cuidado de la enfermedad subyacente en el manejo del paciente y el diseño de programas de infusión de hierro IV eficaces y seguros. En situaciones con datos pediátricos insuficientes, la evidencia a veces puede extrapolarse de la literatura para adultos y utilizar las directrices de manera segura en niños.
Para servir como ejemplo ilustrativo, los pacientes adultos con EII deben ser monitoreados para DH mensualmente como mínimo mientras su enfermedad está activa. En la EII clínicamente controlada, la recurrencia de DH debe excluirse cada 3 meses por al menos 1 año después de la corrección de las reservas de hierro y a partir de entonces, al menos cada 6 a 12 meses. Las pruebas de laboratorio deben incluir Hb, FS, saturación de transferrina y PCR.
Los descensos de FS o Hb por debajo de los rangos normales deberían desencadenar la terapia con hierro. Estas recomendaciones son frecuentemente utilizadas para el seguimiento de la terapia con hierro intravenoso en niños con EII y han demostrado ser confiables en la prevención de la DH en esta condición.
En este contexto, los pacientes y sus familias siempre deben ser alentados a reconsiderar la transición a la terapia con hierro oral tan pronto como sea posible. Cualquier dosis adicional de hierro por vía intravenosa deberá discutirse cuidadosamente, como se indicó anteriormente.
La deficiencia de hierro con y sin anemia es un problema común en la infancia. En esta revisión, se proporcionan recomendaciones de manejo concretas para el pediatra basadas en la mejor evidencia disponible, incluyendo diagnóstico y tratamiento, tanto por vía oral como por vía intravenosa.
Estas consideraciones y recomendaciones resultan del consenso de un grupo de hematólogos pediátricos suizos. Por supuesto, la medicina pediátrica es un campo en constante cambio, y es responsabilidad del pediatra tratante basarse en la experiencia y el conocimiento sobre su paciente para determinar el mejor diagnóstico o tratamiento para el mismo.
La deficiencia de hierro (DH) es uno de los problemas más comunes que enfrentan los pediatras en su trabajo diario. Si bien la mayoría de los casos son sencillos, existen situaciones clínicas que llevan a reconsiderar las opciones diagnósticas y terapéuticas.
Es importante evaluar al paciente tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio para conocer el nivel de severidad de la deficiencia de hierro, conocer las características de la enfermedad subyacente que desencadenan esta situación y su evolución, y realizar las consultas pertinentes cuando sea necesario para instaurar el tratamiento óptimo (oral o intravenoso) en base a la condición del paciente. De igual manera, un buen seguimiento del paciente es fundamental para mantener la homeostasis del hierro, evitar tratamientos innecesarios o agresivos, y disminuir la posibilidad de efectos adversos.
DHA materna
Diabetes materna
Preeclampsia
Enfermedad materna crónica
Tabaquismo materno
Edad gestacional (prematuridad)
Paridad, gemelaridad
RCIU
Pinzamiento temprano del cordón
Hemorragia periparto
Lactancia materna exclusiva > 6 meses
Introducción temprana de leche de vaca (antes del año de edad)
Gastroenteritis eosinofílica
Esofagitis
Divertículo de Meckel
Vólvulo
Invaginación
Infecciones parasitarias
Pólipos
Angiomas
Hemólisis
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
Divertículo de Meckel
Infecciones parasitarias
Pólipos
Angiomas
Hemólisis
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
Hemosiderosis pulmonar idiopática
Enfermedades renales/inmunológicas/reumatológicas
Menstruaciones abundantes
Enfermedades intestinales inflamatorias crónicas
Infección parasitaria
Esofagitis
Pólipos
Angiomas
Hemólisis
Telangiectasia hemorrágica
Enfermedades renales/reumatológicas/inmunológicas
*Valor limitado debido al contenido de oxalato
European Journal of Pediatrics 179 , pag 527 - 545 ( 2020 )