“esketamina nasal”, ¿eficacia en depresión resistente?.
Emilio Pol
La eficacia de medicamento esketamina nasal , para el tratamiento de la depresión moderada a grave, puntuación Montgomery-Asberg Depression Scale (MADRS) ≥28, resistente al tratamiento, se ha estudiado en cinco ensayos clínicos aleatorizados, controlado con placebo y realizados a doble ciego. Los estudios de fase III conocidos como TRANSFORM 1 a 3 y un cuarto ensayo japonés, de fase II-b fueron de corta duración, 28 días, y trataban de conocer la eficacia de esta fármaco para reducir la puntuación de gravedad de la depresión mayor. El ensayo conocido como SUSTAIN I fue de larga duración valoró su eficacia para prevenir la recaída, en episodio depresivo en pacientes que previamente habían mejorado. En todos estos estudios y durante todo el tiempo se mantuvo, tanto en las ramas experimentales como en las de control, tratamiento estándar de la depresión mayor de nueva instauración (ISRS o IRSN), al que no debían haber mostrado previamente resistencia.
En los estudios a corto plazo (Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, Melkote R, Lane R, Lim P, Vitagliano D, Blier P, Fava M, Liebowitz M, Ravindran A, Gaillard R, Ameele HVD, Preskorn S, Manji H, Hough D, Drevets WC, Singh JB. Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in TreatmentResistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol. 2019 Oct 1;22(10):616-630. doi: 10.1093/ijnp/pyz039. PMID: 31290965; PMCID: PMC6822141.). (Popova V, Daly EJ, Trivedi M, Cooper K, Lane R, Lim P, Mazzucco C, Hough D, Thase ME, Shelton RC, Molero P, Vieta E, Bajbouj M, Manji H, Drevets WC, Singh JB. Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. Am J Psychiatry. 2019 Jun 1;176(6):428-438. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19020172. Epub 2019 May 21. Erratum in: Am J Psychiatry. 2019 Aug 1;176(8):669. PMID: 31109201.). (Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y, Lane R, Lim P, Morrison RL, Hough D, Manji H, Drevets WC, Sanacora G, Steffens DC, Adler C, McShane R, Gaillard R, Wilkinson ST, Singh JB. Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus an Oral Antidepressant in Elderly Patients With Treatment-Resistant DepressionTRANSFORM-3. Am J Geriatr Psychiatry. 2020 Feb;28(2):121- 141. doi: 10.1016/j.jagp.2019.10.008. Epub 2019 Oct 17. PMID: 31734084.). (Takahashi N, Yamada A, Shiraishi A, Shimizu H, Goto R, Tominaga Y. Efficacy and safety of fixed doses of intranasal Esketamine as an add-on therapy to Oral antidepressants in Japanese patients with treatment-resistant depression: a phase 2b randomized clinical study. BMC Psychiatry. 2021 Oct 25;21(1):526. doi: 10.1186/s12888-021-03538-y. PMID: 34696742; PMCID: PMC8547110) la variable principal de eficacia fue el cambio en laMADRS desde el valor basal al día 28 (esto es al final de la fase de inducción). Usando la guía de entrevista estructurada para MADRAS, evaluadores entrenados y certificados puntuaron la gravedad de los síntomas depresivos de los pacientes, basalmente (antes de la dosis), 4 y 24h después de la primera dosis (días 1 y 2), predosis, en todas las visitas subsiguientes durante el periodo doble ciego, y 4h después de la dosis final el día 25.
La MADRS-10, evalúa los 10 síntomas nucleares de la depresión, cada uno se puntua de 0 a 6 (0 =sin anormalidad a 6 = anormalidad grave). La puntuación total de la MADRS-10 varía entre 0 y 60, un valor mayor indica una condición depresiva más grave. Un cambio negativo en esta puntuación indica mejoría de los síntomas, y una diferencia negativa entre grupo con esketamina y grupo placebo favorece esketamina.
Los ensayos Transform 1 y 2 y el estudio japonés se realizaron en adultos entre 18 y <65 años, mientras que Transform 3 se realizó en ≥65 años.La dosis inicial de esketamina para <65 años fue 56mg, mientras que en ≥65 años fue e 28mg; posteriormente y según tolerancia, fueron de 56 a 84mg administradas 2 veces por semana durante 4 semanas (periodo denominado fase de inducción). En el estudio Transform 1 hubieron 3 ramas de tratamiento, esketamina 56mg, esketamina 84mg o placebo, y en el japonés hubo además una cuarta que recibió esketamina 28mg, en ellos las dosis se mantuvieron fijas. En los otros dos, Transform 2 y Transform 3, la dosis de cada sujeto fue flexible, en función de la respuesta, manteniéndolas entre 56 y 84mg de esketamina. Las dos tablas siguientes muestran los resultados de los 4 ensayos
Los resultados de la rama esketamina 84mg del estudio TRANSFORM 1, de la rama esketamina 28-84mg de TRANSFORM 3 y las 3 ramas de esketamina del estudio japonés, incluyen el valor nulo de la diferencia de medias respecto a placebo.Es decir no muestran diferencia de esketamina respecto a placebo en la capacidad de reducir la puntuación MADRS. Si consiguen reducir, respecto placebo, la puntuación MADRS respecto placebo las rama de dosis de esketamina 56mg del TRANSFORM y la rama esketamina56-84mg del TRANSFORM 2, de forma estadísticamente significativa. Pero diferencia estadísticamente significativa no es equivalente a diferencia clínicamente significativa. La mayor diferenciarespecto placebo apareció en la rama esketamina 56mg del TRANSFORM 1, de valor – 4,3 puntos MADRS, bastante inferior a -8, que equivale a la mínima mejoría clínicamente observable (Hengartner MP, Jakobsen JC, Sørensen A, Plöderl M. Efficacy of new-generation antidepressants assessed with the MontgomeryAsberg Depression Rating Scale, the gold standard clinician rating scale: A meta-analysis of randomised placebocontrolled trials. PLoS ONE, 2020, 15(2):e0229381. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381 .)
Como variables resultado secundarias en los estudios TRANSFORM 1, 2 y 3 se establecieron las tasas de respuesta y de remisión del trastorno depresivo mayor al final de la 4º semana. Se definió respuesta como una reducción ≥50% en la puntuación MADRS respecto del valor basal, al final de la fase de inducción. Remisión se definió como una reducción de la puntuación de la MADRS hasta un valor ≤12. Los resultados de estas variables se muestran a continuación.
Solo el estudio TRANSFORM 2 dio una tasa de remisión superior a placebo de forma estadísticamente significativa, pero no lo hicieron ninguna de las dos ramas con esketaminadel estudio TRANSFORM 1, ni la rama esketamina del TRANSFORM 3. Respecto a las tasas de respuesta, solo se mostraron estadísticamente superiores a placebo, en los 5 momentos de evaluación, en la rama con 56mg de esketamina del estudio TRANSFORM 1. La rama con dosis de 84mg solo mostró tasas de respuestas superiores a placebo al final de la 1º y la 4º semana. En el estudio TRANSFORM 2, la rama esketamina solo se mostró superior a placebo al final de la 3º semana, pero no en los otros 4 momentos de evaluación. En el estudio TRANSFORM 3, esketamina no mostró enningún momento tasas de respuestas superiores a placebo. Los datos dicotomizados (respondedores/no respondedores, remisión/no remisión) a partir de datos continuos (puntuación de los síntomas con la MADRS), como ocurre en estos estudios, constituyen una redundancia que trata de magnificar un efecto que previamente se había mostrado clínicamente irrelevante. Realmente son clínicamente indistinguibles los sujetos que puntúan justo debajo del punto de corte de los situados justo por encima del mismo (Moncrieff J, Kirsch II. Efficacy of antidepressants in adults. BMJ, 2005; 331:155-9; doi: 10.1136/bmj.331.7509.155. PMID: 16020858; PMCID: PMC558707.).
Dos aspectos adicionales de de los protocolos de los estudios se deben comentar: el análisis estadístico secuencial y el análisis intermedio preespecificado en su protocolo. El análisis estadístico secuencial especificó que, para cada resultado objetivo, el examen de la significación del grupo con dosis de 56mg de esketamina nasal se llevaría a cabo solo si el grupo con dosis de 84mg se mostrara significativamente superior al grupo placebo. En el estudio TRANSFORM 2 también se preespecificó un análisis secuencial en él que jerárquicamente se condiciona el análisis del porcentaje de remisión a que hubiera resultado significativa la diferencia de porcentaje de respuesta al final de la 4º semana, situación que tampoco se produjo. Como no se cumplieron enninguno de estos dos casos la condición impuesta, la reducción MADRS en el grupo de 56mg del estudio TRANSFORM 1, ni la tasa de remisiones en el estudio TRANSFORM 2, no pueden ser analizadas formalmente frente al placebo. Los valores indicados deben ser considerados solamente como un análisis postrero, con un valor de generador de hipótesis, que no de rechazo de la hipótesis de ausencia de diferencias, ni se puede usar a efectos de obtención de la autorización de comercialización.
Los tamaños de muestra en los estudios TRANSFORM, se han calculado para detectar una diferencia media en la MADRS de 6,5 puntos entre esketamina y placebo y una desviación estándar de 12 puntos, con un nivel de significación del0,025 bilateral y un poder del 90% TRANSFORM 1 y 2 o del 80% TRANSFORM 3, asumiendo un 25% de pérdidas. En los estudios TRANSFORM 1 y 3 se planificó un análisis intermedio, con la finalidad de reevaluar el tamaño de muestra o si fuera el caso, interrumpir estudio por causa de futilidad. El comportamiento de los grupos de tratamiento a lo largo de los ensayos varió notablemente según los sujetos hubieran sido reclutados antes o después del análisis intermedio, acrecentándose las diferencias con la rama placebo. Este diferente comportamiento perfectamente puede estar indicando un escape del ciego. Ver gráficas contiguas.
Los nuevos tamaños muestrales calculados tras los análisis intermedios fueron inferiores a los especificados previamente. Los tamaños muestrales inicialmente calculados fueron en el TRANSFORM 1 de 348 individuos, y en TRANSFORM 3 de 148 individuos. Tras los análisis intermedios, se reestimó los tamaños muestrales necesarios en 232 sujetos en el TRANSFORM 1 y de 100 sujetos para el TANSFORM 2, pero en el análisis final de los datos se incluyeron 342 y 142 sujetos respectivamente. Si se aumenta el tamaño muestral, puede lograrse una significación estadísticamente más significativa, sin que cambie el significado clínico.
Otro aspecto a señalar es que en las publicaciones profesionales se muestran valores de eficacia superiores a los indicados por la AEM en la ficha técnica.
La información sobre resultados de los estudios TRANSFORM que se incluyó en la ficha técnica (AEM, Ficha técnica Spravato e información adicional. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1191410001/FT_1191410001 .html. y CIMA: SPRAVATO 28 MG SOLUCION PARA PULVERIZACION NASAL (aemps.es). Acceso 2022-05-08), como el artículo publicado que informa del estudio TRANSFORM I emplean el método de “observación basal arrastrada hacia delante” para el manejo de datos perdidos; consiste en que la valoración basal de un sujeto es también asignada como valoración final, si este abandona por cualquier razón del estudio, se basa en la asunción de que los sujetos que no finalizan un ensayo no se benefician del fármaco en estudio, y retornan al valor basal. En las publicaciones de los estudios TRANSFORM 2 y 3 y en el estudio japonés se empleó el método denominado “modelo mixto de medidas repetidas”, que utiliza una estimación basada en la probabilidad, efectos específicos del sujeto y correlaciones entre medidas repetidas, basándose en que las razones de abandono del estudio pueden estar o no relacionadas con el medicamento a investigación y que la distribución de las observaciones basales raramente es igual a la distribución de las respuestas de los pacientes en el estudio. El que el empleo de diferentes métodos para tratamiento de datos perdidos con resultados similares confirma la robustez de la ausencia de diferencias de significación clínica.
Se realizó un estudio a largo plazo, denominado SUSTAIN 1 (Daly EJ, Trivedi MH, Janik A, Li H, Zhang Y, Li X, Lane R, Lim P, Duca AR, Hough D, Thase ME, Zajecka J, Winokur A, Divacka I, Fagiolini A, Cubala WJ, Bitter I, Blier P, Shelton RC, Molero P, Manji H, Drevets WC, Singh JB. Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2019 Sep 1;76(9):893-903. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1189. PMID: 31166571; PMCID: PMC6551577.), en sujetos con edades entre 18 y 64 años que habían alcanzado respuesta antidepresiva a esketamina, con diseño multicéntrico, de retirada aleatorizada, con control activo, a doble ciego, con grupos paralelos, cuya variable resultado principal fue “el tiempo hasta recaída”. Parte de los sujetos procedían de los estudios TRANSFORM 1 y 2 (pacientes transferidos) y parte re reclutaron directamente para este estudio (pacientes de entrada directa). Tuvo 5 fases: 1) fase inicial abierta para cribado de 4 semanas, 2) fase de inducción abierta de 4 semanas (estas dos fases fueron exclusivas para pacientes de entrada directa), 3) fase de optimización de 12 semanas (abierta para sujetos de entrada directa o a doble ciego para los transferidos), 4) fase de mantenimiento a doble ciego con retirada aleatorizada de esketamina y duración variable hasta evento resultado o finalización del estudio y 5) fase de seguimiento postratamiento de 2 semanas. Las dosis de antidepresivos (ISRS o ISRN) se mantuvieron estables durante todas las fases.
Los sujetos reclutados directamente recibieron esketamina nasal de forma abierta por un periodo de inducción de 4 semanas (1º día 56mg, luego 56 u 84mg dos veces por semana, según respuesta y tolerancia) más antidepresivo oral, además se incluyeron sujetos transferidos de las ramas activas de los estudios TRANSFORM. La cantidad de dispositivos intranasales empleada al final de esta fase se mantuvo a lo largo de las fases subsiguientes. Los sujetos que alcanzaron una reducción ≥50% en la puntuación MADRS entraron en la fase de optimización, con dosis cada dos semanas si la puntuación MADRS se mantenía ≤12; o semanalmente durante las 4 semanas siguientes si esta tomaba un valor >12. Al final de esta fase de optimización, final de la semana 16 de tratamiento, 297 sujetos considerados estables. En remisión estable 176 sujetos (con puntuación total de la MADRS ≤ 12 en al menos 3 de las 4 últimas semanas de la fase de optimización) y otros 121 tenían respuesta estable (reducción ≥ 50 % de la puntuación total de la MADRS respecto al valor basal durante las 2 últimas semanas de la fase de optimización, pero sin alcanzar la remisión). Los sujetos considerados estables al final de la fase optimización, fueron aleatorizados a continuar de forma doble ciego con esketamina nasal o con placebo nasal, fase de mantenimiento. Los síntomas depresivos se midieron con la MADRS semanalmente durante las fases de inducción, optimización, mantenimiento y seguimiento.
Se consideró variable principal de eficacia el tiempo acumulado hasta recaída durante la fase de mantenimiento en pacientes que hubieran alcanzado remisión estable, y como variable secundaria la de aquellos que hubieran alcanzado respuesta sin remisión. Se definió la recaída como una puntuación total de la MADRS ≥ 22 durante 2 evaluaciones consecutivas separadas por 5 a 15 días semanas consecutivas o la hospitalización por empeoramiento de la depresión, intento de suicidio, prevención de suicidio o suicidio efectivo, o cualquier otro acontecimiento de importancia clínica indicativo de recaída
Se consideró que se precisarían aleatorizar 211 pacientes con remisión estable para obtener 84 recaídas, lo que proporcionaría un poder del 90% para detectar una razón de riesgo de 0,49 con un nivel de significación bilateral de 0,05 para detectar superioridad de esketamina frente a placebo. No obstante, con la finalidad de identificar eficacia temprana se especificó un análisis intermedio de eficacia después de alcanzar 31 recaídas. Tras el análisis intermedio se recalculó que se solo se precisarían 59 recaídas.
La tabla y la gráfica contiguas muestran el tiempo hasta recaída y el número de pacientes que permanecieron libres de recaídas en la fase de mantenimiento. El que la mayor parte de las recaídas se produzcan tempranamente en el grupo aleatorizado a retirada de esketamina y su sustitución por placebo, hace pensar en un problema de abstinencia, o de escape temprano del ciego (Cohen D, Recalt A. Withdrawal effects confounding in clinical trials: another sign of a needed paradigm shift in psychopharmacology research. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 6;10:2045125320964097. doi: 10.1177/2045125320964097. PMID: 33224467; PMCID: PMC7656873.).
Los autores del estudio SUSTAIN 1 concluyen que el mantenimiento con esketamina tras la respuesta antidepresiva previene eficazmente las recaídas. Nuestra conclusión es que tras la administración continua de esketamina, su retirada induce las recaídas depresivas.
Grupo
Esketamina nasal y antidepresivo oral
Placebo nasal y antidepresivo oral
Pacientes que alcanzaron remisión estable
Nº evaluados
90
86
Nº (%) censurados
66 (73,3)
47 (54,7)
Nº (%) de recaídas
24 (26,7)
39 (45,3)
Percentil 25 (95% IC)
153,0 (105,0-225,0)
33,3 (22,0-48,0)
Mediana (95% IC)
NE
273,0 (97,0-NE)
Percentil 75 (95% IC)
NE
NE
HR (95% IC)
0,49 (0,29-0,84)
P-valor, bilateral
0,003
Pacientes que alcanzaron respuesta estable
Nº evaluados
62
59
Nº (%) censurados
46 (74,2)
25 (42,4)
Nº (%) de recaídas
16 (25,8)
34 (57,6)
Percentil 25 (95% IC)
217,0 (56,0-635,0)
24,0 (17,0-46,0)
Mediana (95% IC)
635,0(264,0-635,0)
88,0 (46,0-196,0)
Percentil 75 (95% IC)
635,0(NE)
NE
HR (95% IC)
0,30 (0,16-0,55)
P-valor, bilateral
<0,001
Abreviaturas: HR, cociente de riesgo; NE, no estimable. El censurado se hizo para los pacientes que permanecieron libres de recaídas al final de estudio, definido por haber alcanzado el número diana de recaídas o quienes se retiraron tempranamente sin recaída en la fase de mantenimiento. Solo 25 sujetos discontinuaron durante la fase de mantenimiento sin recaída y antes de finalizar el estudio.