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Evidencias en medicina cardiovascular útiles para el médico de familia en 2014.

Por Ruizdeadana @rruizdeadana

¿Cuál es el riesgo cardiovascular de los AINEs?

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) constituyen uno de los grupos de fármacos de mayor consumo en todo el mundo. Este gran consumo, sumado a la elevada iatrogenia (gastrointestinal, cardiovascular y renal), y a que muchos pacientes con este tratamiento son polimedicados y de edad avanzada, dibuja un panorama abonado a la aparición de muchos efectos adversos con un gran impacto sanitario y social.
En relación con los efectos adversos cardiovasculares de los AINES, algunos de ellos se conocen desde hace tiempo, como el aumento de la presión arterial y la retención hídrica que empeora la insuficiencia cardíaca. Pero hasta la retirada de rofecoxib en 2004, debido a los resultados del estudio VIGOR (se observó un incremento del riesgo de infarto de miocardio en el grupo de rofecoxib), no empieza a surgir la preocupación sobre el impacto que ese y otros efectos adversos cardiovasculares pueden tener en la población.
La magnitud del riesgo cardiovascular de los AINEs se conoce mejor con los resultados de una revisión sistemática publicada en 2013. Se trata de un metanálisis de 280 ensayos de AINEs versus placebo (124.513 participantes, 68.342 personas-año), y 474 ensayos de un AINE versus otro AINE (229.296 participantes, 165.456 personas-año). Las principales variables de resultado fueron: eventos vasculares mayores (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte de origen vascular); principales eventos coronarios (infarto de miocardio no fatal o muerte coronaria), derrame cerebral, insuficiencia cardíaca y complicaciones del tracto digestivo superior (perforación, obstrucción o sangrado).
Los eventos vasculares mayores se incrementaron con los coxibs (Riesgo Relativo (RR) coxib 1,37, IC del 95% 1,14 -1,66; p=0,0009), diclofenaco (RR 1,41, IC del 95%  1,12 -1,78, p = 0,0036) , principalmente debido a un aumento de los eventos coronarios (RR coxibs 1,76,  IC del 95% 1,31-2,37, p = 0,0001; RR diclofenaco 1,70, IC del 95% 1.19-2,41, p = 0,0032) . El ibuprofeno también aumentó significativamente los eventos coronarios (RR 2,22,  IC del 95% 1,10-4,48, p = 0,0253), pero no los eventos vasculares mayores (1,44,  IC del 95% 0,89 -2,33) . En comparación con el placebo, de 1.000 pacientes asignados a un coxib o diclofenaco durante un año, hubo tres veces más eventos vasculares mayores, uno de ellos fatal. Naproxeno no incrementó significativamente los eventos vasculares mayores (RR 0,93,  IC del 95% 0,69-1,27). La muerte de origen vascular se incrementó significativamente con los coxibs (RR 1,58 , IC 99 %, 1,00 -2,49 p = 0,0103) y el diclofenaco (RR 1,65 , IC del 99% 0,95-2,85, p = 0,0187), pero no fue significativa para ibuprofeno (RR 1,90, IC 95% 0,56-6,41, p = 0,17), o naproxeno (RR 1,08, IC 95% 0,48-2,47, p = 0,80). La proporción de eventos vasculares mayores fue independiente de las características iniciales, incluyendo el riesgo vascular. El riesgo de insuficiencia cardíaca se duplicó para todos los AINEs. Todos los regímenes de AINEs aumentan las complicaciones gastrointestinales superiores (RR coxibs 1,81, IC del 95% 1,17-2,81, p = 0,0070 ; RR diclofenaco 1,89, IC del 95%, 1,16 -3,09, p = 0,0106; RR ibuprofeno 3,97, IC del 95% 2,22 -7,10, p < 0,0001; y RR naproxeno 4,22  IC del 95% 2.71 -6,56 , p < 0,0001) .
En resumen, en comparación con el placebo, el uso de diclofenaco a dosis altas o un coxib aumentó los eventos cardiovasculares mayores (infarto no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte vascular) en aproximadamente un 40 por ciento. Ibuprofeno en dosis altas también aumenta el riesgo de eventos coronarios, pero no los eventos vasculares mayores. El exceso de riesgo absoluto estimado de un evento vascular mayor con el uso de diclofenaco, un coxib, y posiblemente ibuprofeno es de dos eventos por cada 1.000 personas/año en los pacientes con bajo riesgo cardiovascular basal y siete a ocho eventos por cada 1.000 personas/año, en pacientes con alto riesgo cardiovascular basal.
Podemos concluir que, altas dosis de naproxeno no se asociaron con un aumento de eventos cardiovasculares mayores, eventos coronarios. En espera de los resultados del estudio PRECISION que compara la seguridad de Celecoxib frente a Ibuprofen o Naproxen, el naproxeno seria el AINE no selectivo de primera elección, en los pacientes con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular cuando se requiere el uso de altas dosis a largo plazo .
Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382:769. 
¿Cuál es la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la DPP-4?
Los inhibidores de la DPP-4 poseen algunas ventajas teóricas sobre los tratamientos existentes con antidiabéticos orales, pero dado que los inhibidores de DPP-4 pueden influir en la función inmunitaria, se necesitan estudios a largo plazo sobre la seguridad de estos fármacos. Además, también son necesarios estudios a largo plazo, que evalúen los efectos cardiovasculares, como aparición de infartosa, accidentes cerebrovasculares, etc.
Para conocer la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la DPP-4 se han publicado en 2013 dos grandes ensayos. Pacientes con diabetes tipo 2 y, o bien una historia de enfermedad cardiovascular o con múltiples factores de riesgo cardiovascular, fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con uno de los inhibidores de la PP-4 -saxagliptina o alogliptina (no comercializada en España)- y a tratamiento con placebo, además en ambos grupos de otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes (predominantemente metformina, sulfonilureas, insulina), siendo el criterio de evaluación principal una variable combinada de muerte de etiología cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus isquémico no fatal.
Ambos ensayos no mostraron datos que evidenciaran una mayor incidencia de eventos cardiovasculares adversos, pero tampoco una menor incidencia, en los pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4, aunque si se produjo en el grupo tratado con saxagliptina una mayor incidencia de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca que en el grupo tratado con placebo (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007).

 En conclusión, saxagliptina o alogliptina no incrementan el riesgo cardiovascular en individuos de alto riesgo cardiovascular a corto plazo (dos años ), pero tampoco lo mejoran. Sin embargo, queda sin explicar la mayor incidencia de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca en el grupo tratado con saxagliptina que en le placebo, necesitándose mas ensayos clínicos a largo plazo para evaluar definitivamente la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la DPP- 4.
En base a estos resultados, algunos expertos sugieren que todos los medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes mellitus deberían demostrar su seguridad cardiovascular antes de su aprobación, y por otro lado sugieren que el enfoque óptimo para la reducción del riesgo cardiovascular en la diabetes debería centrarse en el manejo agresivo de los factores de riesgo cardiovascular convencionales y no en el control intensivo de la glucemia.

¿Resulta eficaz la identificación de los genotipos CYP2C9 y VKORC1 para determinar la dosis inicial optima de acenocumarol o warfarina?
La FDA incluyó en la ficha técnica de la warfarina información genética que teóricamente mejora la estimación de la dosis inicial del anticoagulante de forma individualizada, optimizando el uso del fármaco y disminuyendo el riesgo de complicaciones hemorrágicas. La ficha técnica advierte que la presencia de una variante del CYP2C9 o del VKORC1 puede ser responsable de hasta el 40% de variación en la dosis requerida de warfarina; la enzima codificada por el gene CYP2C9 es la principal responsable del metabolismo de la warfarina y el VKORC1 (Vitamina K epóxido reductasa) es un complejo enzimático multiproteína que es inhibido por la warfarina.
Esta información se apoya principalmente en un meta-análisis de nueve estudios que incluyeron un total de 2.775 pacientes (99% caucasianos). Los pacientes con genotipos CYP2C9*2 y CYP2C9*3 metabolizaban la warfarina de forma más lenta que la variante genética habitual CYP2C9*1. Los pacientes portadores de al menos una copia del alelo CYP2C9*2 requirieron una dosis media diaria de warfarina un 17% menor que la requerida por los pacientes homocigotos para el alelo CYP2C9*1, mientras que los pacientes portadores de al menos una copia del alelo CYP2C9*3, la dosis media diaria de warfarina fue un 37% menor que la requerida por los pacientes homocigotos para CYP2C9*1.
Sin embargo, por el momento, no se dispone de ningún estudio que haya demostrado que los pacientes obtienen mejores resultados cuanto se utiliza un test genético para seleccionar la dosis inicial. Con objeto de resolver esta controversia, se han publicado en 2013 tres ensayos randomizados que evalúan el papel del genotipado de los genes VKORC1 y CYP2C9 frente a la dosificación inicial del fármaco basándose en datos clínicos
El tiempo en alcanzar el rango de INR terapéutico y los eventos adversos, no se vio afectado por la dosificación basada en el genotipo en dos ensayos y mejoro mínimamente en uno. En general las tasas de sangrado fueron similares en los brazos de los tres ensayos.
En conclusión, estos estudios apoyan la hipótesis de que el genotipado CYP2C9 y VKORC1 para guiar la dosis inicial de los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K resulta ineficaz en la práctica clínica habitual.

  • U.S Food and Drug Administration. Center for drug evaluation and Research. Questions and Answers on New Labeling for Warfarin (marketed as Coumadin). Date created: August 16, 2007. 
  • Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, et al. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med 2013; 369:2294. 
  • Kimmel SE, French B, Kasner SE, et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013; 369:2283. 
  • Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, et al. A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med 2013; 369:2304.

¿Cuál debe ser la duración del tratamiento antiagregante dual después de la implantación de un stent liberador de fármacos?
Estudios observacionales previos habían puesto de manifiesto que la interrupción prematura del tratamiento con clopidogrel, en pacientes con stents liberadores de fármacos, era el principal factor determinante de la trombosis del stent, y que la prolongación del tratamiento se asociaba con un menor riesgo de muerte o infarto de miocardio.  A partir de los resultados de estos estudios, la Guia del American College of Cardiology/American Heart Association estableció la recomendación de la terapia antiagregante plaquetaria dual (aspirina más clopidogrel) durante 12 meses. Sin embargo, aún no ha sido establecido la duración optima de la terapia antiagregante dual tras el implante de stents farmacoactivos.
Con objeto de responder a ¿cuál debe ser la duración del tratamiento antiagregante dual después de la implantación de un stent liberador de fármacos?, tres estudios recientes exploran duraciones alternativas:
En un primer estudio, un total de 2.701 pacientes tratados con stents farmacoactivos, y que no habían tenido ningún evento cardiovascular ni hemorrágico en los primeros 12 meses de tratamiento con antiagregacion dual, fueron asignados aleatoriamente a recibir clopidogrel más aspirina o aspirina sola. La duración media de seguimiento fue de 19,2 meses. Los investigadores no encuentran que el tratamiento antiagregate dual, durante un periodo superior a 12 meses, fuera significativamente más eficaz para reducir la tasa de infarto de miocardio o muerte por causas cardíacas, que la aspirina en monoterapia. (Se da incluso un riesgo superior no estadísticamente significativo)
En un segundo estudio se asignan aleatoriamente 1.443 pacientes, sometidos a implantes de stents liberadores de fármacos, para recibir 6 o 12 meses de terapia antiagregante dual. La variable principal de evaluación fue la ocurrencia de muerte, infarto, o revascularización del vaso diana a los 12 meses. Las tasas de fracaso del stent a los 12 meses fueron del 4,8% en el grupo tratamiento antiagregante dual durante 6 meses y el 4,3% en el grupo tratamiento antiagregante dual durante 12 meses. Aunque la trombosis del stent tiende a ocurrir con más frecuencia en el grupo sometido a tratamiento antiagregante dual durante 6 meses que en el grupo tratado durante 12 meses (0,9% versus 0,1%; RR 6,02, ICdel 95%, 0,72 a 49,96; p = 0,10), el riesgo de muerte o infarto de miocardio no difirió en los 2 grupos (2,4% versus 1,9%; RR 1,21, IC del 95%, 0,60 a 2,47; p = 0,58). Los autores concluyen que, seis meses de tratamiento antiagregante dual no aumentó el riesgo de fracaso del vaso diana a los 12 meses después de la implantación de stents liberadores de fármacos en comparación con los pacientes tratados durante 12 meses.
Finalmente el estudio OPTIMIZE, en el que 3.119 pacientes con enfermedad coronaria estable o antecedentes de síndrome coronario agudo de bajo riesgo, fueron sometidos a la implantación de un stent liberador de fármacos y posteriormente fueron asignados aleatoriamente a recibir clopidogrel mas aspirina durante 3 ó 12 meses, no encuentra diferencias en los objetivos primario del estudio, tasa de eventos clínicos y cerebrales adversos netos a los 12 meses de seguimiento y la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio (IM), ictus o hemorragia grave.  Tampoco muestran diferencias significativas en los resultados de los objetivos secundarios.
En conclusión, estos ensayos plantean la posibilidad de que para algunos pacientes, a los que se les implanta un stent liberador de fármacos, la doble antiagregación durante menos de un año puede ser una estrategia razonable.
Public Citizen ha solicitado a la FDA que añada una advertencia en la información sobre clopidogrel, relativa al aumento del riesgo de sangrado mayor y menor cuando su uso supera los doce meses desde la implantación de un stent liberador de fármacos; la organización la considera necesaria, tanto por la falta de evidencia de una reducción de eventos cardiovasculares trombóticos, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, así como por la evidencia existente de riesgo de hemorragia mayor con un uso más prolongado.
Por otro lado, también se ha publicado recientemente los resultados de un estudio (registro Paris), multicéntrico, observacional multinacional, realizado en Estados Unidos y Europa, que incluye 5.031 pacientes  que recibieron una angioplastia con stents, tanto convencionales como liberadores de fármacos, y que fueron dados de alta con tratamiento antiagregante dual, evaluándose los efectos del cese del tratamiento antitrombótico dual a los 30 días, 6 meses, 1 y 2 años de seguimiento. Los investigadores encuentran que el riesgo de eventos después del cese del tratamiento antiagregante dual no es uniforme, sino que varía según el modo y las circunstancias de paralización, atenuándose con el tiempo. También concluyen que prolongar más de 12 meses el tratamiento antiagregante dual no parece aportar beneficio, salvo que exista un motivo claro para hacerlo. 
La duración exacta todavía está por definir, pero probablemente influyan muchos aspectos, tipo de enfermo, estatus diabético y otras comorbilidades, tipo de stents (incluso entre los diferentes farmacoactivos podrían ser distintas la necesidades).


¿Debe utilizarse la colchicina para el tratamiento de un primer episodio de pericarditis aguda?
La colchicina esta indicada en las guías europeas de 2004 para el tratamiento de la pericarditis recurrente, debido a la evidencia en varios ensayos clínicos aleatorizados que demuestran la reducción de las recurrencias. Sin embargo, existe cierta incertidumbre del beneficio de la colchicina en la pericarditis aguda, debido a que su mecanismo antiinflamatorio en procesos virales activos, podría atenuar la respuesta inflamatoria contra los virus.
Recientemente Mazio y colaboradores en el estudio ICAP, ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, logran confirmar lo que previamente demostraron en el ensayo unicéntrico y abierto COPE. En pacientes con un primer episodio de pericarditis aguda, la colchicina en dosis de 0,5-1 mg/d durante 3 meses, añadida junto al tratamiento antiinflamatorio estándar, se asocia a una mas rápida remisión de los síntomas y disminuye y la frecuencia de hospitalización y la aparición de pericarditis recurrente, sin incrementar la aparición de eventos adversos.
En base a estos resultados se recomienda que los pacientes con un primer episodio de pericarditis aguda sean tratados con colchicina además de la terapia antiinflamatoria estándar.

¿Es eficaz el Dabigatrán en pacientes que requieren anticoagulación después de la implantación de una válvula cardíaca mecánica?
El dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina, de administración oral, ha demostrado ser una alternativa eficaz a la warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular y en el tratamiento y profilaxis del tromboembolismo venoso. Sin embargo, no existían evidencias cientificas sobre si dabigatrán es eficaz en pacientes que requieren anticoagulación después de la implantación de una válvula cardíaca mecánica.
Para responder a esta pregunta, en septiembre de 2013 se han publicado los resultados del estudio RE-ALIGN, en el que se evaluaba el uso de dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular portadores de válvulas cardíacas mecánicas, con el objetivo de validar si dabigatrán es eficaz para la prevención de complicaciones tromboembólicas en estos pacientes. El ensayo se interrumpió precozmente, después de la inclusión de 252 pacientes, debido a un exceso de eventos tromboembólicos y sangrado en los pacientes del grupo de dabigatrán en comparación con el grupo de warfarina. En el grupo de dabigatrán, se prodijerosn accidentes cerebrovasculares en 9 pacientes (5%), se produjeron infartos de miocardio en 3 pacientes (2%), no produciéndose ningún caso de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el grupo tratado con warfarina. Un paciente del grupo de dabigatrán y 2 pacientes en el grupo de warfarina murieron (<1% frente a 2%). Se detectó trombosis valvular asintomática en 5 pacientes, todos los cuales estaban en el grupo de dabigatrán (3%). La combinación de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia sistémica, infarto de miocardio o muerte ocurrió en 15 pacientes (9%) en el grupo de dabigatrán y en 4 pacientes (5%) en el grupo de warfarina (HR 1,94; IC 95%: 0,64 a 5,86, p = 0,24). La mayoría de eventos tromboembólicos en los pacientes del grupo de dabigatrán se produjeron en la población con sustitución valvular en los últimos 7 días. Las hemorragias graves se produjeron en 7 pacientes (4%) en el grupo de dabigatrán y 2 pacientes (2%) en el grupo de warfarina (todas sangrados pericárdicos), y un sangrado de cualquier tipo se produjo en 45 pacientes (27%) y 10 pacientes (12%), respectivamente (HR 2,45; IC 95%, 1,23-4,86, P = 0,01).
Con estos resultados, no se puede recomendar  la utilización dabigatrán en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas, siendo la warfarina u otro antagonista de la vitamina K el anticoagulante de elección en tales pacientes.

  • Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013; 369:1206.

¿Cómo cambiar de warfarina a rivaroxaban en pacientes con fibrilación auricular (FA)?
En el ensayo clínico ROCKET-AF, realizado en 14.264 pacientes con fibrilación auricular, se comparó rivaroxabán frente a warfarina. La eficacia de rivaroxabán (20 mg/24 h) no fue inferior a la de warfarina (dosis ajustada a INR 2-3), no encontrándose diferencias significativas en la mortalidad, ictus, infarto de miocardio o embolismo sistémico, ni en la seguridad: hemorragia grave y no grave clínicamente relevante. Sin embargo, se disponen de escasas evidencias científicas sobre cual es el el método óptimo para cambiar a de warfarina a rivaroxaban en los pacientes con FA.
En 2013 se ha publicado un análisis de subgrupos del estudio ROCKET-AF, con el objetivo de determinar el efecto relativo del tratamiento con rivaroxabán sobre la incidencia de ictus y de embolia sistémica en pacientes que habían tomado anticoagulantes cumarínicos anteriormente, realizando la transición al rivaroxaban sólo cuando el INR era < 3,0 según el protocolo del estudio estudio ROCKET-AF, y en pacientes que no los habían tomado.
La eficacia de rivaroxabán en pacientes que habían recibido anteriormente tratamiento con un anticoagulante cumarínico y en pacientes que no lo habían tomado fue similar a la registrada en el conjunto del ensayo ROCKETT-AF. Se registró una mayor incidencia de hemorragia con rivaroxabán en los primeros 7 días de tratamiento, pero a los 30 días en los pacientes que no habían tomado nunca cumarínicos la incidencia de hemorragia fue menor entre los aleatorizados a rivaroxabán, y entre los que habían tomado cumarínicos fue similar a la registrada con warfarina.

 Los autores sostienen que esta información puede ser útil para la toma de decisiones clínicas cuando se considera “la transición” de un cumarínico a rivaroxabán y sugieren comenzar rivaroxaban (y detener el cumarinico) en pacientes con FA tratados previamente con warfarina cuando el INR es < 3,0 .

Edoxabán un nuevo anticoagulante para prevenir la embolización en pacientes con fibrilación auricular
Recientemente se han publicado los resultado del estudio ENGAGE AF, un ensayo aleatorizado, doble ciego, que comparó dos tipos de dosificación de enoxaban con warfarina en 21.105 pacientes con fibrilación auricular de moderado a alto riesgo (seguimiento medio de 2,8 años). El objetivo principal fue evaluar la aparición de ictus o embolismo sistémico en las tres ramas. Cada régimen de edoxaban se testó para no-inferioridad con warfarina durante el periodo de tratamiento. El principal criterio de seguridad fue el sangrado mayor.
La frecuencia anual de ictus o embolismo sistémico durante el tratamiento fue 1,50% con warfarina (mediana de tiempo en rango terapéutico, 68,4%) en comparación con 1,18% con altas dosis de edoxaban (hazard ratio, 0,79; IC 97,5, 0,63 a 0,99; P<0,001 para no-inferioridad) y 1,61% con bajas dosis de edoxaban (hazard ratio, 1,07; IC 97,5%, 0,87 a 1,31; P = 0,005 para no inferioridad). La frecuencia anual de sangrado mayor fue 3, 43% con warfarina versus 2,75% con altas dosis de edoxaban (hazard ratio, 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,91; P<0,001) y 1,61% con bajas dosis de edoxaban (hazard ratio, 0,47; IC 95%, 0,41 a 0,55; P<0,001).
En conclusión, el riesgo de accidente cerebrovascular o embolia sistémica fue similar en los tres grupos, mientras que el riesgo de sangrado mayor fue significativamente menor con cualquiera de las dosis de edoxabán en comparación con la warfarina.
Con este estudio se incluye en la lista de los nuevos anticoagulantes el edoxabán, que al igual que los previos, dabigatran, apixaban, y rivaroxaban, ha demostrado una eficacia similar a warfarina con mayor seguridad. Los cuatro agentes son más similares que diferentes y actualmente es imposible comparar los cuatros anticoagulantes entre sí para determinar si uno es mejor, porque no existe ningún estudio que los compare, por lo que la elección del anticoagulante deberá realizarse en función de otros aspectos.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369:2093.
¿Cuándo y cómo debe ser tratada la anemia de los pacientes con enfermedad cardíaca?
La anemia es común en pacientes con enfermedades del corazón. Está presente en aproximadamente un tercio de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y en un 10-20 % de los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria. La etiología de la anemia en la enfermedad cardíaca no se conoce con seguridad. Hay varios factores que probablemente contribuyen, incluyendo la deficiencia de hierro, enfermedad renal crónica concomitante, la disminución de la producción de eritropoyetina, hemodilución, sangrado gastrointestinal  inducido por aspirina, el uso de bloqueadores del sistema renina- angiotensina - aldosterona, la inflamación mediada por citoquinas (anemia de enfermedad crónica), y la malaabsorción intestinal con deficiencia nutricional consecuente.
La anemia puede empeorar la función cardiaca y se asocia con un peor pronóstico de la insuficiencia cardíaca, incluyendo un mayor riesgo de hospitalización y muerte, disminución de la capacidad de ejercicio y mala calidad de vida.
Los tratamientos para la anemia en pacientes con enfermedades del corazón incluyen fármacos estimulantes de la eritropoyesis, transfusiones de concentrados de hematíes y tratamiento con hierro.  Sin embargo aun no está claro si estas estrategias mejoran los resultados, y no se han establecido aún con certeza los objetivos de tratamiento de la anemia en la población con enfermedades del corazón (cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca).
El American College of Physicians (ACP) ha publicado recientemente una guía de recomendaciones clínicas sobre el tratamiento de la anemia y la deficiencia de hierro en pacientes adultos con enfermedad cardíaca. Esta guía se basa en una revisión sistemática de ensayos aleatorios y estudios observacionales publicados desde 1947 a julio de 2012. Los resultados evaluados incluyeron mortalidad, hospitalización, tolerancia al ejercicio, calidad de vida, y eventos cardiovasculares (definidos como infarto de miocardio, exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, o muerte cardíaca ) y otros efectos secundarios de la terapéutica de la anemeia, incluyendo la hipertensión, episodios tromboembólicos venosos, y eventos isquémicos cerebrovasculares. En base a los resultados, para la mayoría de los pacientes con anemia y enfermedades del corazón, se sugiere una estrategia restrictiva de transfusiones y no se recomienda el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, estableciéndose las siguientes recomendaciones:

  • El ACP recomienda el uso de una estrategia de transfusión de concentrado de hematíes restrictiva (valor umbral de hemoglobina de 7 a 8 g/dl ); la probabilidad de que la transfusión pueda ser beneficiosa es mayor en los pacientes con niveles más bajos de hemoglobina (<7 g /dl) y es menor en los pacientes menos anémicos (niveles de hemoglobina > 10 g/dl . (Grado de evidencia: recomendación débil , calidad de evidencia baja).
  • El ACP no apoya el uso de los fármacos estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con enfermedades del corazón y anemia leve-moderada, al no proporcionar beneficios relevantes y asociarse con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso. (Grado de evidencia: recomendación fuerte; pruebas de calidad moderada)


¿Influye el tabaquismo sobre la eficacia del clopidogrel?
Algunos estudios sobre el tratamiento con clopidogrel en pacientes con enfermedad arterial coronaria han encontrado una disminución del beneficio clínico de este en los no fumadores respecto a los fumadores.
Para evaluar el efecto del tabaquismo sobre la eficacia de clopidogrel, y los más recientes antiagregantes prasugrel y ticagretor, se ha publicado un revisión sistemática de ensayos aleatorios, que incluyeron casi 75.000 pacientes. El meta-analisis mostró que en los fumadores, clopidogrel se asoció con una reducción del 25% en el objetivo primario combinado (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), frente a solo una reducción del 8 % entre los no fumadores.
Respecto a los nuevos fármacos antiplaquetarios, prasugrel y ticagrelor, en comparación con clopidogrel, las diferencias encontradas no fueron estadísticamente significativas, aunque se asoció en fumadores con una reducción 29 % y 17% respectivamente, mientras que las reducciones en los no fumadores fueron del 8% y el 11% respectivamente.
En resumen, el tabaquismo parece modificar positivamente la eficacia clínica relativa y los efectos farmacodinámicos de clopidogrel.