Las negociaciones mantenidas en la ciudad de Santa Fe no sólo sirvieron para cerrar las cosas en Granada, sino que también abrieron una excepcional página para el futuro: en las Capitulaciones de Santa Fe (17 de abril de 1492), se fijaban las condiciones del acuerdo entre los Reyes Católicos y Cristóbal Colón para alcanzar las Indias por el oeste.
España se convertirá, tras Portugal, en pionera de una empresa descubridora y colonizadora sin precedentes en el mundo. Sin embargo, el retraso en el viraje castellano hacia el Atlántico se explicaba por distintas razones. Por un lado, la inestabilidad política existente en Castilla durante el siglo XV, consecuencia de las rivalidades nobiliarias y del autoritarismo real. Además, la prolongación de la Reconquista y el espíritu de cruzada centrado sobre Granada. También, el cumplimiento por parte de la reina Isabel de los acuerdos de Alcaçovas-Toledo. Y, por último, la iniciativa portuguesa emprendida en África, que ya había abierto tensiones y conflictos en la zona del Estrecho. Con todo, España aprovechó estos años para afianzar su presencia en las islas Canarias, con las conquistas de La Palma (1492-1493) y Tenerife (1494-1496). Las islas se convertirían en etapa obligada en los viajes hacia el Nuevo Mundo.
La rivalidad política luso-castellana representada por las bulas papales, concedió derechos y primacías a la expansión de los estados europeos occidentales sobre territorios no cristianos. Hasta 1492, la curia romana otorgó en favor de Portugal una serie de bulas (Romanus Pontifex, 1455; Inter Caetera, 1456; y Aeterni Regis, 1481) por las que el reino luso obtenía legitimidad y monopolio, en virtud de privilegios espirituales y temporales, para desarrollar su proceso expansivo en África. La firma del Tratado de Alcaçovas había sancionado un reparto que sufriría modificaciones con el Papa Alejandro VI. El Papa, una vez conocido el descubrimiento de las nuevas tierras, aplicaría los derechos en favor de Castilla, en cuanto a exenciones, potestades y donaciones. Los cuatro viajes colombinos (1492-1504) permitieron el descubrimiento -o encuentro entre culturas como también se ha denominado-, la tarea inicial de colonización, la exploración e incluso los primeros contactos comerciales. Esta empresa descubridora fue llevada a cabo por iniciativa privada mientras la Corona se limitaba a dar una capitulación de conquista, es decir, una licencia a un particular para comenzar la conquista de un determinado territorio.
Una reducida burocracia fernandina, dirigida por Rodríguez de Fonseca y Lope de Cochinillos, sería la encargada de organizar asuntos americanos en sus primeros momentos. En 1503 se creaba la Casa de Contratación en Sevilla con objeto de centralizar las relaciones comerciales con el Nuevo Mundo. Sevilla se convertiría desde entonces y a lo largo de todo el siglo XVI en una populosa ciudad y en uno de los focos neurálgicos del comercio exterior castellano, y su puerto en eje de una encrucijada internacional formada por la triple confluencia entre África, el Mediterráneo y el Atlántico. Sólo una década más tarde, en 1513, se llegaba a tierras lejanas de la Florida, por Ponce de León, y al descubrimiento del Mar del Sur que planteaba el acceso al Pacífico, por Vasco Núñez de Balboa. Un nuevo continente, América, se ensanchaba cada vez más a los ojos de los europeos.
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