Gabapentinoides en el contexto del estado español

Roger Ortiz-Climent* y Emilio Pol-Yanguas** (Facultad de Farmacia, UMH) *Graduado en farmacia, máster en dirección y gestión de oficina de farmacia y optimización terapéutica, doctorando en toxicología. ** Licenciado en farmacia, especialista en farmacia de hospital, máster en medicina humanitaria, doctor en medicina experimental. Introducción Los gabapentinoides son un grupo de psicofármacos que han estado hasta hace poco catalogados como otros antiepilépticos (ATC N03AX) entre los que se encuentran gabapentina (Neurontin®) (1)y pregabalina (Lyrica®) (2) comercializados en España; y gabapentina enacarbil (profármaco de la gabapentina) comecializado en EEUU (3) y mirogabalina comercializada en Japón (4). No obstante, estos fármacos fueron trasferidos a la catalogación de analgésicos (N02B) como Gabapentinoides (ATC N02BF) en el año 2023(5). En UK desde 2019 gabapentina y pregabalina son consideradas sustancias controladas, con lo que se considera delito su posesión sin la debida prescripción médica, así como suministrarla o venderla a otros (6). Actualmente pregabalina, pero no gabapentina, es también una sustancia controladas en los EEUU (7 8). En Alemania, España, Francia e Italia, ambas sustancias han de dispensarse con receta médica, pero siguen sin estar consideradas como merecedoras de medidas adicionales de control (9). En esta revisión nos centraremos en la gabapentina y la pregabalinaque son los casos que interesan desde el sistema sanitario español. Varios medios de comunicación generalistas han informado del creciente consumo de estos fármacos en España, incidiendo en el riesgo que conllevan(10, 11). Ya en 2014 se emitió una nota por parte de la consejería de sanidad de Castilla y León (12) y otra del gobierno de Canarias en las que se informó del aumento el consumo de gabapentinoides desde el 2004 al 2013, especialmente de pregabalina (13). Epidemiología Desde 2008 la prescripción de gabapentina y pregabalina en el sistema nacional de salud español ha sido creciente, estando entre los tres antiepilépticos más prescritos en 2016 (14). Posteriormente estos fármacos estaban entre los más prescritos como analgésicos no opioides, con un consumo en el año 2021 de 6,78DHD (DDD/1000 habitantes/día); más incluso que metamizol (Nolotil®) con 5,51DHD (15). Los informes que publica la AEMPS solo incluyen el consumo en el sistema público de salud, no contemplando las prescripciones privadas, algo que solamente se puede conseguir conociendo los datos de ventas. Un estudio de Chan y cols. mostró que las ventas de gabapentinoides en España en 2018 fueron de 75 DDD/TID (1DDD/TID=10DHD), ligeramente superior al consumo en la seguridad social y las mutuas laborales [3]. El gasto sanitario privado en España se ha mantenido constantemente, en un 30% del gasto total en salud, y mayoritariamente está destinado a prestaciones no cubiertas por el sistema público [16], que no es el caso de los gabapentinoides, y ello en un contexto de aumento de la competencia entre aseguradoras privadas, que desde 2016 han ido aumentado en número en España [17]. Se concluye que los gabapentinoides se prescriben mayoritariamente en el sector público. Farmacodinamia y farmacocinética La gabapentina fue desarrollada en los años 70 con el objetivo de mejorar la biodisponibilidad del ácido gamma-aminobutico (GABA), como potencial antiepiléptico. Posteriormente, se desarrolló el enantiómero S del 3-isobutil GABA, conocido como pregabalina. A pesar de su parentesco estructural con el GABA, estos fármacos no se unen al receptor de este neurotransmisor, como si hacen otros fármacos anticonvulsivantes por ejemplo las benzodiazepinas. Sí que son capaces de unirse a la subunidadα 2δ-1 de canales de calcio dependientes de voltaje, impidiendo la entrada de calcio en la neurona y evitando el impulso nervioso. Estas subunidades α2δ-1 parecen estar implicadas en la nocicepción y el dolor neuropático. La pregabalina parece unirse a estas subunidades con el doble de afinidad que la gabapentina. No obstante, este mecanismo no es concluyente y existen varios otros mecanismos propuestos entre los que se encuentran el cambio de expresión de las subunidades α2δ-1, alteración del efecto de neurotransmisores como glutamato y serotonina, o alterando el componente afectivo hacia el dolor(18). Los efectos analgésicos de los gabapentinoides también se han relacionado con los receptores kappa opiáceos y es bloqueado por antagonistas opiáceos, también se ha postulado que pueden reducir la liberación de péptidos relacionados con el dolor y disminuir la hiperalgesia inducida por opiáceos (19, 20). Ni gabapentina ni pregabalina se unen a proteínas plasmáticas, dada su alta hidrosolubilidad, presentando un bajo volumen de distribución. La eliminación de ambas se realiza principalmente por vía renal sin metabolización, 100% para gabapentina y entre el 92-99% para pregabalina, siendo marginal la N-metilación de pregabalina. El tiempo de semieliminación de ambas es de alrededor de 6h. En caso de alteración de la función renal, las dosis deben ser ajustadas acorde con el aclaramiento de creatinina(18). Pregabalina tiene una mayor biodisponibilidad (>90%) y es más rápidamente absorbida (Tmax=1h) que gabapentina (biodisponibilidad=27-60%; Tmax=2-3h). La absorción de gabapentina depende del transportador intestinal de L-aminoácidos (LAT) que es saturable, por lo que no hay una relación lineal entre dosis y concentraciones plasmáticas. Pegabalina se absorbe también con el concurso del LAT pero emplea además trasportadores alternativos, por lo que su absorción no es saturable y presenta una relación lineal entre dosis y concentraciones plasmáticas. El paso de la barrera hematoencefálica también requiere del concurso del LAT. La saturabilidad permite que tras dosis altas de gabapentina la absorción se limite y quede minimizada la toxicidad en caso de sobredosis (18). El rango de dosis usuales de gabapentina es de 900-3600mg/día, dividida en 3-4 tomas/día; iniciando de forma paulatina para alcanzar 900mg a los 4 días, incrementando posteriormente en 300mg cada 2-3 días; normalmente las dosis efectivas se alcanzan en torno a los 14 días. Las dosis usuales de pregabalina se encuentran entre 150-600mg/día, que deben repartirse en 2-3 tomas/día; la dosis inicial suele ser de 150mg/día, con incrementos semanales, hasta un máximo de 900mg/día; alcanzándose las dosis efectivas en 5-7 días(18). Considerando las diferencias de afinidad a las subunidades α2δ-1 y las diferencias biodisponibilidad, se ha establecido una relación 6 a 1 en las dosis equivalentes en clínica de gabapentina y pregabalina (21). Indicaciones terapéuticas En la Unión Europea (UE) gabapentina está indicada para la epilepsia (crisis parciales secundariamente generalizadas o no) tanto en adultos como en niños a partir de 6 años en politerapia, y monoterapia a partir de los 12 años; y en el tratamiento del dolor neuropático periférico como, por ejemplo, la neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia post-herpética, en adultos(1). En cambio, pregabalina está indicada para personas adultas con epilepsia en el tratamiento combinado de crisis parciales con o sin generalización secundaria, dolor neuropático periférico y central; además para el trastorno de ansiedad generalizada(2). La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos (EEUU), pero no la European Medicines Agency (EMA) en la UE, aprobó el uso de pregabalina como tratamiento de la fibromialgia, y al contrario la FDA no aprobó el uso de este fármaco en la ansiedad generalizada, lo que sí hizo la EMA (22) . Posicionamiento en el tratamiento del dolor neuropático El Grupo de Interés Especial sobre el dolor neuropático de la Asociación Internacional del Dolor en 2015 estableció que los gabapentinoides son de primera línea, al mismo nivel que los antidepresivos tricíclicos y la duloxetina, en el tratamiento del dolor neuropático (23). En 2020 la Sociedad Francesa para el Estudio y Tratamiento del Dolor y la Sociedad Francesa de Neurología publicó una actualización de las guías con una revisión sistemática utilizando el método GRADE, coloca a la gabapentina en primera línea junto a los antidepresivos (duloxetina, tricíclicos) en caso de dolor neuropático periférico; la pregabalina, en cambio, se posicionaría en segunda línea junto a tramadol y las terapias combinadas(24). Pese a la mayor potencia de la pregabalina, a nivel clínico la gabapentina parece ser más tolerada y eficaz que la pregabalina según los últimos ensayos clínicos. Además, comparado la pregabalina versus duloxetina y la combinación de ambos, el antidepresivo parece ser más eficaz y seguro, sugiriendo que se sobreestimaron los beneficios de la pregabalina en los estudios iniciales (25). Efectos adversos Los efectos adversos de los gabapentinoides son muy comunes. Pregabalina es el que tiene peor perfil de seguridad, que podría explicarse por la limitada absorción de la gabapentina al aumentar las dosis(18). Entre los efectos adversos conocidos en los ensayos clínicos (26, 27) como incluidosen las fichas técnicas (1,2) son "muy frecuentes" (>10% de los usuarios las sufren): mareos, somnolencia, ataxia, cefalea e infecciones virales; "frecuentes" (las sufren entre 1/10 y 1/100 usuarios): alteraciones psicológicas, anorexia, ganancia de peso, infecciones, leucopenia y edemas periféricos (cerca del 10%); este último asociado con infarto agudo de miocardio (28). De forma menos frecuente: insuficiencia renal, rigidez muscular, vómitos y nauseas, diarrea y boca seca.(26, 28). Efectos psicológicos y neurológicos Gabapentina y pregabalina causan "muy frecuentemente" (en >10% de los usuarios) sedación, somnolencia, irritabilidad y confusión. La alteración de la conciencia conlleva un impacto en la capacidad de conducir y realizar tareas que requieran concentración, ocurre al inicio del tratamiento y puede reducirse tras las primeras semanas. La ataxia (falta de coordinación motora) es también muy frecuente tanto en gabapentina y pregabalina por lo que puede incrementar el riesgo de caídas. Otros efectos adversos sobre el sistema nervioso central (SNC) son convulsiones, pérdidas de memoria, ánimo eufórico, depresivo, irritabilidad, pérdida de lívido. Menos frecuentemente se han descrito alucinaciones, crisis de angustia, cambios del ánimo e ideas suicidas, deterioro mental y pérdida de conciencia(1, 2).Lo que sigue son los comentarios en Instagram de una usuaria de gabapentinoides sobre sus sensaciones al ir aumentando la dosis de pregabalina. "Esta soy yo. Sin vergüenza, dos días después de que me subieran la Lyrica. Soy yo, no pudiendo superar los efectos secundarios. Soy yo, llorando fuera de uno de los comedores de mi universidad porque no podía entender lo que me estaba pasando. Soy yo, no pudiendo entender lo que la gente me decía. Soy yo, pensando "eso son escaleras. Tengo que bajar las escaleras", porque mi cerebro no se las arreglaba de otra manera. Así es como me veo cuando los efectos secundarios me están comiendo viva, alejándome de mi cuerpo y de mi conciencia. No voy a intentar disimularlo, porque esto es fibromialgia, y mi papel en este mundo es extender la conciencia todo lo que pueda. La fibromialgia se ve así, esto. Estar medicado se ve así. Es un infierno y estoy harta de que la gente me diga que no es real, que todo está en mi cabeza. Siento que los efectos secundarios están matando mi propia alma y siento que no puedo hacer esto más, pero sé que no puedo rendirme. Todo esto tiene que salir a la luz. Hay que decirlo. Necesito ser vista."(29) Uso, abuso y dependencia Las fichas técnicas de gabapentina y pregabalina indican que existe riesgo de abuso o dependencia que puede aparecer en dosis terapéuticas, con mayor riesgo en personas con antecedentes de abuso, por lo que "Antes de prescribirlos, se debe evaluar detenidamente el riesgo de uso incorrecto, abuso o dependencia del paciente"(1, 2). Aunque el riesgo de adicción de los gabapentinoides no está bien establecido, Hägg y cols revisaron los estudios de farmacovigilancia, ensayos clínicos y casos, permitiéndonos afirmar: que hay un aumento de ingresos en urgencias y muertes asociados a efectos adversos de pregabalina por consumo accidental o por mal uso; que está relacionado con el aumento de las prescripciones; que su consumo y abuso se produce junto a otros fármacos sedantes, principalmente benzodiazepinas, opioides, alcohol y antidepresivos; que el riesgo es mayor en hombres jóvenes que han tenido una primera prescripción y con antecedentes de consumo de drogas, no obstante, la mortalidad parece ser mayor en mujeres; y que pregabalina tiene mayor riesgo de abuso y consumo concomitante con otros sedantes que la gabapentina(30). Estos estudios, no obstante, no analizaron otros factores de riesgo como pobreza, inmigración o "sinhogarismo". Servais y cols analizaron la experiencia de 20 participantes con abuso de pregabalina mediante un estudio semi-cualitativo basado en entrevistas, encontró que estas personas no tenían antecedentes de uso de opioides, siendo todos migrantes de primera generación del norte de África que usaban la gabapentina para tratar/afrontar su dolor, el estrés postraumático y su situación de pobreza(31). Esta población también se analizó en Francia con resultados similares(32). En los últimos meses se ha detectado un aumento del consumo de pregablina entre los jóvenes inmigrantes que malviven en la marginalidad en La Comunidad Valenciana y Cataluña. Desde hace pocos años los abusadores de gabapentinoides eran también consumidores de múltiples opiáceos o sujetos que habían desarrollado un trastorno de uso de la sustancia tras habérseles prescrito en un contexto terapéutico. Las sobredosis aumentan la mortalidad de esta población. En 2021 la policía española confiscó 1960 pastillas de pregabalina de 300mg en Alicante. A finales de ese año una joven fue detenida por introducir droga, entre otras pastillas de pregabalina, en un Centro de internamiento de extranjeros en Valencia. En España y otros países de Europa no se precisa identificarse para la adquisición de pregabalina, lo que facilita el acceso a ella. Más de la mitad de los usuarios de pregabalina la obtienen ilegalmente mediante robos, recetas falsificadas y nomadismo médico y farmacéutico ("Pharming", práctica de visitar diferentes médicos y farmacias, generalmente con recetas e identidades falsificadas). Los primeros casos de desvío de pregabalina se identificaron en mitad de los 2010, este fenómeno no ha dejado de aumentar en Europa desde el 2015. Los afectados se encuentran en situación de inestabilidad y precariedad, lejos de la atención sanitaria. No existe tratamiento de sustitución de la pregabalina, y la reducción gradual del consumo requiere mucho tiempo(33).La deprescripción de gabapentinoides, en usos distintos de la epilepsia, requiere reducir como máximo la dosis un 25% cada semana; lo cual supone suspender después de 4 semanas o más (34). El término "nueva sustancia psicoactiva" se podría definir como "una sustancia de abuso, que ya sea pura o en preparación, que no es controlada por la convención única de 1961 o la convención de sustancias psicotrópicas de 1971" (35) Estas actas definen, fiscalizan y regulan qué sustancias se consideran ilegales, además de sus precursores, determinando cuales pueden ser usadas y en qué condiciones. Esta es la base para que se requiera un mayor control en la prescripción y dispensación al necesitar una receta específica y ser registrado en libros recetarios(36). Entre estas "nuevas sustancias psicoactivas" se pueden encontrar antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos (olanzapina y quetiapina), u opiáceos no incluidos en las actas únicas como el tramadol o loperamida. Este tema ha sido revisado por Shifano y cols en 2018 (37), quienes aportan los siguientes puntos interesantes: el interés de consumir estos fármacos es debido a la menor detectabilidad, mayor facilidad de adquisición "en línea" y menor estigma respecto a drogas tradicionalmente ilegales (p.ej. heroína, cocaína,..); el consumo combinado de este grupo, que se suele dar junto con opioides, cannabis, alcohol y otros fármacos; las dosis recreativas de gabapentina están entre 1000-4800mg y 750-12000mg para pregabalina; y teniendo esta última mayor riesgo adictivo por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, siendo más frecuentes las notificaciones de abuso y sobredosis (38) La web PsychonautWiki (39) es una enciclopedia "online" desarrollada por la comunidad en la que se pueden encontrar datos de todo tipo de sustancias psicotrópicas para el uso recreativo, establece como dosis fuertes para gabapentina las mayores por de 2400 mg y de 900 mg para pregabalina. Según este sitio web, los efectos buscados con los gabapentinoides son ligereza, relajación, alucinaciones visuales (colores vivos, borrosos), euforia, deseo de sociabilización y parloteo (40). En esta web se pueden encontrar testimonios de las experiencias con dosis y efectos subjetivos, como el siguiente: "Acabo de comenzar con Lyrica para el síndrome de piernas inquietas y he estado probando 50 mg durante los últimos días para asegurarme de que no haya efectos secundarios graves (...) Fue difícil de caracterizar, pero me sentí extremadamente tranquilo y pacífico, como una barra de alprazolam sin la sensación de desinhibición y "fuera de sí". En realidad fue bastante agradable. No tuvo ningún efecto sobre las piernas inquietas y mi médico me dijo que tardaría aproximadamente una semana en tener algún efecto. (...) Definitivamente puedo entender por qué algunos psiquiatras lo recetan para la ansiedad; era extremadamente calmante sin el vacio mental general de las benzodiazepinas o los barbitúricos. Probablemente tendré que aumentar mi dosis y actualizaré este informe a medida que lo haga"(41). Síndrome de retirada Los síntomas derivados de la retirada de los gapapentanoides suelen aparecer entre los 2 y 7 días después de interrumpir la administración. La mitad de los pacientes sienten confusión y desorientación. Otros síntomas son similares a los de las benzodiazepinas y el alcohol: taquicardia, ansiedad, imposibilidad de descanso, temblores, paranoia y alucinaciones en especial pacientes ancianos con patología psiquiátrica previa; aunque hay casos sin antecedentes (42). La retirada brusca puede desencadenar también convulsiones, en especial pacientes con epilepsia. La reducción paulatina para evitar estos efectos tiene evidencia limitada, aun que un ensayo usó una reducción de 25% de la dosis cada 2 semanas o cada 3 meses, ambos con resultados similares(43). Suicidio Se siguieron a 191.973 suecos usuarios de gabapentinoides entre 2006 y 2013. Durante este periodo, el 5,2% de los participantes fueron tratados por conducta suicida o murieron por suicidio (cociente de riesgo ajustado para la edad 1,26; IC95%: 1,20-1,32), 8,9% experimentaron sobredosis no intencionadas (1,24; 1,19-1,28), 6,3% tuvieron accidentes de tráfico o cometieron alguna infracción (1,13; 1,06-1,20), 36,7% se presentaron con lesiones en la cabeza o en el cuerpo (1,22; 1,19-1,25), y 4,1% fueron arrestados por crímenes violentos (1,04; 0,98-1,11). Al estratificar por edad, los jóvenes entre 15 y 24 años fueron lo que tenían mayor aumento de los riesgos(44). Los trastornos suicidas aparecen aproximadamente durante el primer mes de tratamiento con gabapentinoides, generalmente para el dolor neuropático, con dosis promedio relativamente bajas, y la retirada del fármaco lleva a la desaparición de los síntomas en aproximadamente el 30% de los casos. Los gabapentinoides han causado depresión respiratoria, especialmente cuando se emplean asociados a opioides u otros depresores del SNC, empleados en sujetos con compromiso respiratorio neurológico o renal o en > 65 años (45). Relación con la crisis de los opioides En los ensayos clínicos no se detectaron casos de abuso de gabapentinoides. El metaanálisis de Meaadi y cols. analizó 50 estudios (12.398 participantes), observó que no se notificó ningún caso de adicción o abuso; posiblemente por el limitado tiempo de los ensayos clínicos que no duraron más de 20 semanas, tampoco se centró con el uso de gabapentinoides en combinación con opioides(20). La relación entre prescripción de opiaceos y gabapentinoides se puede encontrar desde el año 1999, en que Caraceni y cols. estudiaron 22 pacientes con dolor neuropático oncológico que solo respondían parcialmente a la terapia opioide y mejoraron la analgesia al añadir gabapentina, no hubo casos de abuso de fármacos y se ahorró consumo de opioides (46). El uso de la gabapentina ha sido estudiado en distintos entornos para disminuir el uso de opiáceos en dolor postoperatorio en el contexto de la crisis de opiáceos de EEUU, teniendo resultados analgésicos prometedores pero limitados por los efectos adversos(47). A nivel farmacológico, no se entiende muy bien la farmacodinamia de los gabapentinoides en historiales de abuso a opioides; Vashchinkinan y cols encontraron en ratones y humanos que la pregabalina reducía el deseo de consumo, la fatiga y también la anestesia en pacientes con desintoxicación de opiáceos, parecen tener eficacia para contrarrestar los efectos de refuerzo y abstinencia de los opioides, pero también tiene un efecto potenciador cuando se administra con niveles ya existentes de opioides(48). La exposición a drogas de abuso como cocaína y opiáceos se han visto asociadas con un incremento de las subunidades α2δ-1, que estarían implicadas en el reclutamiento de los receptores N-metil-D-aspartamo (NMDA) en el núcleo acumbens, para el refuerzo de las conductas adictivas, y también para el aprendizaje y la memoria. Se postula que los gabapentinoides, al antagonizar estas subunidades, evitarían este mecanismo de adicción disminuyendo la adicción a opioides, tal como se ha visto en animales de experimentación con gabapentina(49). Pero diversos estudios han encontrado que pacientes que ya se encuentran en tratamiento con opioides, la mitad toman gabapentina. El uso concomitante de opioides y gabapentinoides se asocia con mayor riesgo de hospitalizaciones y muertes, ya sean estos gabapentinoides bajo prescripción o de origen ilícito o desconocido. Se han llegado a observar que entre un 79 y 91% de las muertes relacionadas con gabapentinoides, se detectaron también opioides, de los cuales solo un 25% había sido coprescritos. Los pacientes que han tenido trastorno de abuso de opiáceos tienen un riesgo seis veces mayor de utilizar altas dosis de gabapentina(50). El abuso de gabapentinoides tiene como principal objetivo lograr "subidones" o high, el bienestar y euforia derivados del consumo de una droga de abuso. El estudio de Stein y cols. realizó encuestas a pacientes en un plan de desintoxicación de opioides, la mayoría heroína, a los que se interrogó por el uso de gabapentina. Encontró que hubo más mujeres con historia de uso de gabapentina, pero más hombres admitieron utilizar gabapentina para inducirse el high. Los usuarios de gabapentina tuvieron más probabilidad de informar también de historia de sobredosis. Las motivaciones más comunes para consumir gabapentina, sin diferencias de género, fueron: control del dolor (70.3%), control de la ansiedad (67%) y tratamiento del síndrome de abstinencia de opioides (64%). Las personas que conseguían gabapentina sin prescripción médica, ilícitamente, tendían a usar gabapentina principalmente para obtener el high e incrementar los efectos de heroína, buprenorfina y metadona; también para controlar los efectos de la abstinencia y sustituir a los opioides. Mientras que, si la conseguían bajo prescripción y/o de forma lícita tendían a usarla para la ansiedad y el control del dolor. El uso sin prescripción médica de gabapentina (124 participantes) era más frecuente que con prescripción (54 participantes), 86 participantes comunicaron usar tanto gabapentina prescrita como obtenida por medios ilícitos(51). El uso simultáneo no médico de gabapentina y opiáceos reflejan las motivaciones de los médicos para la prescripción no autorizada, pero también pueden servir como una forma de autocontrol del trastorno de uso de opioides cuando los regímenes de tales sustancias se interrumpen, se prescriben de manera insuficiente o se prescriben en dosis insuficientes (52). En el mismo estudio de Vashchinkina y cols. en el que se sugería el potencial de pregabalina para tratar la adicción a opiáceos, se proporciona información contradictoria. Se indica que pregabalina potencia los efectos sedantes en ratones a los que previamente se les había administrado opioides, indicando la posibilidad de mayor riesgo de efectos adversos con el uso conjunto de ambos tipos de fármacos. Así mismo, se observó que la ratio AMPA/NMDA en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral era mayor cuando se exponían previamente a morfina y posteriormente (30min) se administraban pequeñas dosis de pregabalina; observando también una mayor locomoción y preferencia de lugar, indicando que hay mayor riesgo de adicción(50). En España más del 60% de las personas que hacen un uso no médico de gabapentinoides los obtienen con prescripción médica legal (9). Tanto en UK como en US se ha identificado a los servicios de salud/médicos como una de las mayores fuentes de la gabapentina mal usada, más de la mitad; otras fuentes incluye la familia, conocidos, Internet, compras en el extranjero y traficantes de drogas. Los gabapentinoides no están clasificados como sustancias controladas en muchos paises, clasificación que impone restricciones para su dispensación. Además no se dispone de pruebas rutinarias para identificar estas sustancias durante la rehabilitación (53), aunque se ha comercializado una prueba rápida, que no requiere aparataje, para identificar pregabalina en orina, tiene poca capacidad para detectar gabapentina a pesar de la similitud estructural, y no informa de estudios de validación (54). Usos no incluidos en las fichas técnicas La ficha técnica es esencial para el correcto uso de un medicamento desde el punto de vista de asistencial y de seguridad jurídica(55), contiene la información de un medicamento que ha sido autorizada por la Agencia Española de Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) dentro del Art. 15 de la Ley 29/2006de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios(56), por lo que los profesionales prescriptores han de ajustarse al uso recogido en la misma. El Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales: uso compasivo, medicamentos no comercializados en España y el uso de medicamentos en condiciones distintas de las indicadas en la ficha técnica (uso off-label), el que nos interesa (57). El uso off-label está contemplado y es legal, pero requiere de adecuada justificación en la historia clínica del paciente, la adecuada información a este de beneficios y riesgos del uso, y obtener su consentimiento conforme a la ley de autonomia del paciente(58). El uso off-label es una práctica habitual también en otros contextos como en pediatría (59), oncología (60), psiquiatría(61), incluso desde la atención primaria (62). El titular de la autorización de comercialización del medicamento estará obligado a "no realizar promoción del uso del medicamento en condiciones diferentes a las autorizadas, ni distribuir ningún tipo de material que, de forma indirecta, pudiera estimular su uso"(44); pero es frecuente que la industria farmacéutica promociones ilegalmente los usos off-label de medicamentos buscando ampliar la cuota de mercado(63). Tanto gabapentina de nombre comercial Neurontin; como pregabalina de nombre comercial Lyrica han sido objeto de promoción fraudulenta de usos no aprobados (64,65). Una revisión de las prescripciones de gabapentinoides a >18 años en un centro médico-académico encontró que las 5 indicaciones principales, según las notas en las historias clínicas de los pacientes, fueron: dolor neuropático, dolor musculoesquelético, síndrome de piernas inquietas, ansiedad y cefalea. Una mayoría de las prescripciones (67%) se apoyaban en evidencia sustancial a modesta; pero un 29% se apoyaban en datos insuficientes o conflictivos. Aunque la indicación para dolor neuropático, y también para fibromialgia, la evidencia en otros tipos de dolor es insuficiente, y su empleo se debe basar en la falsa creencia generalizada de que los gabapentinoides son útiles en el dolor crónico, probablemente originada por las prácticas de promoción de mercado. Pero otra posible razón puede encontrarse en un retorno positivo sobre la eficacia de estos fármacos por parte de los pacientes, que puede no haber recogido adecuadamente en los ensayos clínicos(66). La revisión Cochrane 2016 sobre el uso de pregabalina para la fibromialgia en la que se analiza 8 estudios, encontró que sólo 1 de cada 10 pacientes tratados tuvieron una mejoría significativaleve o moderada, similar a otros fármacos como duloxetina. Entre el 70-80% de teniendo algún efecto adverso con un "número para hacer daño" de 3,7 para mareos, 7.4 para somnolencia y 18 para ganancia de peso. El abandono por efecto adverso fue mayor en el grupo pregabalina (65% versus 49% placebo); el abandono por cualquier otra causa fue mayor en el grupo pregabalina 39% al usar la dosis máxima (600mg). Su uso puede ser beneficioso, pero en muy pocos casos(67). La revisión Cochrane de 2017 sobre uso de gabapentina en la fibromialgia solamente encontró 2 artículos. No se registraron mejorías del 50% en el dolor, y sólo se mostró superior a placebo en el caso de mejorías moderadas, del 20% en la gravedad del dolor. No se reportaron efectos adversos serios ni muertes. Se concluyó que no hay suficiente evidencia para su uso(68). La revisión de Lampl y cols sobre efectividad en prevención de las crisis de migraña y perfil de seguridad de varios tratamientos. Sólo se encontraron 3 artículos evaluando los gabapentinoides (2 para gabapentina y 1 para pregabalina); ninguno ha mostrado reducir las crisis, ni la duración de estas respecto al placebo; además de mostrar que es probablemente sean más dañinas que el placebo. En general, de los ensayos incluidos eran de baja calidad, con alto riesgo de sesgos en el 30%(69). Las indicaciones relacionadas con la ansiedad y trastornos del sueño también son frecuentes, algunas aprobadas por las agencias del medicamento a pesar de basarse en niveles de evidencia modestos, como es el caso del síndrome de piernas inquietas y la ansiedad; en otras indicaciones como el insomnio o el trastorno bipolar directamente falta evidencia y se basan en la explotación de un efecto secundario.(70). En España se informó del aumento de las prescripciones de gabapentinoides y su uso en indicaciones no incluidas en la ficha técnica ya en 2014 (12, 13), y con posterioridad(71). En nuestro país la prevalencia de gabapentinoides fue de 1,4% en hombres frente a 2,1% en mujeres, que se dispara para edades entre 65 y 75 años hasta el 2,4% en hombres y 3,2% en varones; el 56% de las prescripciones fueron para indicaciones no incluidas en las fichas técnicas, de estas el 54% fue para patología lumbar; el 60% de los usuarios en estas indicaciones recibía simultáneamente otros depresores del SNC: 60% con ansiolíticos o antidepresivos, 30% con opiáceos, 20% con opiáceos más ansiolíticos o antidepresivos, además el 11% padecía asma o EPOC(72). La mayoría de las veces se prescribe estos fármacos para indicaciones sin suficiente evidencia, en pacientes altamente sensibles por edad, patología previa y concomitancia con fármacos que aumentan el riesgo de efecto adverso, ya sea depresión respiratoria o adicciones(50). Un metanálisis identificó 238 ensayos que evaluaron la eficacia de pregabalina en al menos 33 indicaciones: dolor postoperatorio, cefalea, fibromialgia, temblor esencial, lumbago, ciática, estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas y un largo etcétera. En el 67% de las publicaciones generaron expectativas de valor clínico; de estas en el 63% de los casos y tras cinco años de seguimiento, no se encontraron ensayos confirmatorios de su eficacia (73). Goodman y Brett hicieron una revisión del uso de gabapentinoides en condiciones diferentes de las incluidas en las fichas técnicas, encontrando que se caracterizaban por: ausencia de evidencia de efectividad; empleo en dolores inespecíficos multifactoriales o sin evidencia de ser neuropáticos; falta de evaluación clínica del beneficio y el riesgo de la prescripción, usando un fármaco que al paciente no le mejora el dolor pero cuyos efectos adversos le dificultan la vida diaria, y uso en neuropatía diabética que no es dolorosa, que no interfieren en la vida del paciente, pero aún así es prescrita. Además, critican la inespecificidad del término genérico "dolor neuropático" ya que este puede tener muchas etiologías (compresión, vírico...), localización (local, generalizado), duración, intensidad, etc. Muchas publicaciones generan falsas expectativas, sobreestimando la efectividad analgésica de los gabapentinoides, extrapolando que si son efectivos para un tipo de dolor neuropático como neuralgia post-herpética (dolor que persiste tras 3 meses tras un herpes zoster), por ende, deberían de ser efectivos para cualquier otro dolor neuropático (ciática, herpético) o dolor en general (fibromialgia, artritis) a pesar de que la etiología y mecanismos son distintos(74). Comentario final El ejemplo de los gabapentinoides no deja de ser un síntoma de varios problemas a los que se enfrenta nuestra sociedad a distintos niveles. Desde el punto de vista sanitario, el abordaje médico de ciertas entidades clínicas como el dolor es insuficiente. La atención primaria de España cada vez es más deteriorada, los profesionales apenas tienen tiempo para valorar o tener un juicio clínico sosegado, a esto se añade que la formación médica continuada está muy contaminada con promoción farmacéutica, lo que conduce a un monopolio de la farmacoterapia en el abordaje del dolor. Desde el punto de vista legal, los gabapentinoides gozan de un estado de bajo control, convirtiéndose en nuevas sustancias psicoactivas recreativas en poblaciones vulnerables ya sea por motivos de clase, género, u antecedentes a otras sustancias como el fentanilo, que son condicionantes sociobiológicos fuertemente interconectados. Bibliografía 1 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. FICHA TÉCNICA Neurontin (R) 300mg [Internet]. España; 2023 jul [citado 19 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/04279018/FT_04279018.html.pdf 2 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 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