El tratamiento combinado permite el uso de dosis más bajas de los fármacos y así se evitan eventos adversos relacionados con la dosis. Sin embargo, es poco lo que se conoce acerca de la implementación de esta estrategia en la práctica habitual.
Introducción
En el Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-7) se recomienda que el tratamiento inicial de la hipertensión (HTA) conste de más de un fármaco, especialmente en los casos en que los valores de la presión arterial (PA) sistólica se encuentren > 20 mm Hg por encima de la deseada, los de la PA diastólica > 10 mm Hg por encima de la objetivo o ambas. Esta conducta aumenta las posibilidades de lograr niveles adecuados en tiempo y forma, ya que diversos estudios señalaron que la mayoría de los pacientes no lo logra con un solo fármaco. El tratamiento combinado permite el uso de dosis más bajas de los fármacos y así se evitan eventos adversos relacionados con la dosis. Sin embargo, es poco lo que se conoce acerca de la implementación de esta estrategia en la práctica habitual.
En el presente estudio se evaluaron las tendencias en el uso de terapias combinadas respecto de la monoterapia en pacientes con diagnóstico reciente de HTA, a partir de datos recolectados en el Cardiovascular Research Network (CVRN) Hypertension Registry entre 2002 y 2007. Se identificaron las combinaciones más usadas y se estratificaron por estadio de la HTA y momento de inicio. Finalmente, se analizó la relación entre las terapias combinadas y el control de la PA a los 12 meses.
Métodos
La CVRN es un consorcio de organizaciones de investigación afiliadas a la Health Maintenance Organization Research Network y patrocinada por el National Heart, Lung and Blood Institute. Esta red incluye todos los adultos con HTA en 3 sistemas de salud integrados (Health Partners of Minnesota, Kaiser Permanente Colorado y Kaiser Permanente Northern Carolina). Los pacientes ingresados al registro cumplen con uno o más de los siguientes requisitos: > 2 determinaciones consecutivas de PA elevada (> 140 mm Hg de PA sistólica, > 90 mm Hg de PA diastólica o ambas, o > 130/80 mm Hg en presencia de diabetes [DBT] o insuficiencia renal crónica [IRC]); 2 códigos diagnósticos de HTA (ICD-9-CM) en fechas separadas; un código diagnóstico de HTA y una prescripción de un fármaco antihipertensivo o un registro de PA elevada y un código diagnóstico de HTA.
El análisis incluyó 161 585 pacientes con HTA incidental que comenzaron su tratamiento entre 2002 y 2007. La HTA incidental se definió a partir de un año de pertenencia al sistema de cobertura sin presentar requisitos para su ingreso en el CVRN Hypertension Registry. Sólo se incluyeron los pacientes que permanecieron con cobertura de salud al menos 180 días de ingresar al grupo de estudio. Los registros iniciales de PA podían ser de hasta 90 días antes. Tampoco se incluyeron pacientes tratados con 3 fármacos o más porque era más probable que tuviesen HTA prevalente más que incidental (1.4%).
El momento de inicio del tratamiento se definió a partir de la fecha de la primera prescripción de antihipertensivos. El resultado de más interés fue el control de la PA a los 12 meses de tratamiento. Se consideró que la PA no estaba controlada si era > 140/90 mm Hg (o > 130/80 en casos de DBT o IRC). Los datos referidos a PA sistólica y diastólica estuvieron disponibles en el 77.4% de la cohorte.
Se describieron los niveles de PA, el estadio de la HTA y los tratamientos combinados, o no, en pacientes con HTA incidental, iniciados durante el período de estudio.
Se efectuaron análisis de regresión logística multivariados para contemplar factores clínicos y demográficos asociados con la combinación terapéutica inicial; éstos incluyeron el sitio de atención, el sexo, la raza, el hábito de fumar, el año de ingreso a la cohorte y las comorbilidades que favorecieran el uso de determinados agentes (DBT, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, IRC o accidente cerebrovascular [ACV]).
La DBT se definió a partir de 2 diagnósticos ambulatorios o un alta de internación con ese diagnóstico, el uso de hipoglucemiantes orales distintos de metformina o tiazolidindionas (TZD), el uso de metformina o TZD con diagnóstico de DBT o un valor de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 7% o glucemia en ayunas > 7 mmol/l (126 mg/dl) en 2 oportunidades separadas. La IRC se estableció ante 2 determinaciones consecutivas de creatininemia compatibles con un valor de filtrado glomerular estimado < 60 ml/min.
También se efectuaron diversos análisis de sensibilidad. Se evaluaron las asociaciones de dosis fijas o flexibles frente a un agente único en términos de control de la PA. Luego, se evaluó la asociación entre un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y una tiazida frente a un antihipertensivo único. Se realizaron ajustes por la adhesión al tratamiento para la evaluación de la asociación entre la terapia combinada y el control de la PA y se comparó la eficacia antihipertensiva de la terapia combinada respecto de la monoterapia. La intensificación del tratamiento antihipertensivo se basó en la cantidad de veces en que una dosis se aumentó o en que se agregó otro agente (incluso en reemplazo de uno previo). La hipótesis inicial fue que los pacientes que comenzaron con terapias combinadas necesitarían menos modificaciones en su tratamiento. Por último, se efectuaron ajustes por la intensificación en la evaluación de la asociación entre el tratamiento combinado y el control de la PA. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
Entre los 161 585 pacientes con HTA incidental que comenzaron su tratamiento durante el período de estudio se observó una disminución en la proporción de pacientes con HTA en estadio 2 (definida por un valor de PA sistólica > 160 mm Hg o PA diastólica > 100 mm Hg), de 58.7% en 2002 a 40% en 2007 (p = 0.001). A su vez, hubo un descenso en la PA sistólica en el mismo período, desde un promedio de 158.1 mm Hg para los pacientes que ingresaron a la cohorte en 2002 hasta otro de 152.3 mm Hg para los que iniciaron el tratamiento en 2007. La media de la PA diastólica para los que ingresaron en 2002 fue de 91.3 mm Hg; hacia 2004, este valor fue de 89.1 mm Hg y, en 2007, de 89.6 mm Hg.
Tanto en los pacientes con HTA en estadio 1 como en estadio 2, la proporción de los que comenzaron su tratamiento con 2 fármacos aumentó entre 2002 y 2007. En el grupo con HTA estadio 2, esta proporción aumentó de 21.6% en 2002 a 44.5% en 2007. Aproximadamente el 90% de las combinaciones iniciales consistieron en fármacos de dos clases distintas. El 47.6% de las terapias combinadas iniciales incluyó una tiazida y otro diurético ahorrador de potasio y el 41.1%, una tiazida y un IECA. De los pacientes que comenzaron con 2 fármacos, en el 86% se indicó un preparado de dosis fijas.
Las combinaciones menos frecuentes incluyeron un diurético tiazídico con un betabloqueante (5.3%) y un IECA con un betabloqueante (2.6%). El 3.1% restante de las terapias combinadas iniciales comprendieron una variedad de combinaciones infrecuentes, como IECA con un diurético de asa (0.54%), una tiazida con un bloqueante de los canales de calcio (BCC) (0.56%), un IECA con un BCC (0.17%) y una tiazida con un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II) (0.14%).
Los pacientes tratados desde el inicio con terapias combinadas (en dosis fijas o flexibles) fueron algo más jóvenes y con valores más altos de PA sistólica y diastólica que los sujetos que comenzaron con monoterapia. Hubo una mayor proporción de pacientes con HTA en estadio 2 que en estadio 1 tratados con terapias combinadas. Los análisis de regresión logística identificaron diversos factores asociados con los tratamientos combinados, entre ellos, haber ingresado a la cohorte más recientemente y tener antecedentes de infarto de miocardio. A la inversa, los antecedentes de DBT, ACV o IRC se asociaron con monoterapia inicial.
Los resultados referidos al control de la PA a los 12 meses incluyeron 124 984 pacientes; este parámetro se hallaba bien controlado en 78 095 (62.5%) sujetos. El tratamiento inicial con 2 agentes se asoció con mayores probabilidades de lograr este objetivo (p < 0.001 respecto del inicio con uno solo), independientemente del uso de dosis fijas o flexibles. Las mayores probabilidades de controlar la PA se vincularon con la combinación de una tiazida con un IECA.
Se comprobaron diferencias significativas estadísticamente, pero no clínicamente, en la adhesión al tratamiento (promedio de adhesión 0.76 ± 0.28 con la terapia combinada frente a 0.78 ± 0.26 con monoterapia; p < 0.001). Luego de efectuar ajustes por la adhesión al tratamiento, la asociación entre terapias combinadas y el control adecuado de la PA se mantuvo. Los participantes que comenzaron con un tratamiento combinado tuvieron menos probabilidades de requerir un incremento en la cantidad de fármacos de distintas clases durante el seguimiento (32.1% y 37.4%; p < 0.001), aunque no hubo diferencias en cuanto a aumentos de dosis (24.6% y 24.9%; p < 0.33). No se detectó una interacción entre la PA sistólica inicial y los resultados de las dos estrategias evaluadas.
Discusión
Los objetivos de este estudio fueron evaluar las tendencias en el uso de tratamientos combinados respecto de la monoterapia en pacientes con HTA incidental y su asociación con el control de la PA. Se detectó que el tratamiento combinado inicial con 2 fármacos se relacionó con un mejor control de la PA a los 12 meses, incluso luego de efectuar ajustes por intensificación o adhesión al tratamiento, entre otros factores. Esta asociación se observó con las combinaciones de dosis fijas y flexibles. También, se observó un aumento en el uso inicial de las combinaciones entre 2002 y 2007, especialmente a lo largo de 2006. Otro hallazgo señaló que la proporción de pacientes que comenzó el tratamiento con HTA en estadio 2 fue menor, lo que podría reflejar un diagnóstico más temprano. Según los autores, los hallazgos destacaron también los beneficios derivados a largo plazo de comenzar el tratamiento antihipertensivo en forma combinada.
Un trabajo previo acerca del uso de las terapias combinadas señaló un incremento entre 1993 y 2004 de diversas combinaciones; las más frecuentes fueron un diurético tiazídico con un betabloqueante, un diurético con un IECA o un ARA II y un IECA o un ARA II con un betabloqueante. Estos resultados difieren respecto del presente estudio y llamó la atención la asociación entre determinadas comorbilidades y el inicio de monoterapia. Esto último podría reflejar cierto temor a producir un descenso demasiado rápido en pacientes con antecedentes de ACV.
El hallazgo principal, la asociación entre el tratamiento combinado y el control de la PA a los 12 meses es coincidente con los datos de otros estudios. La American Society for Hypertension clasificó determinadas combinaciones de antihipertensivos como preferidas, aceptables o menos eficaces. Las combinaciones preferidas incluyen un inhibidor del sistema de renina-angiotensina-aldosterona con un diurético o un BCC. En este estudio, el 94.2% de las prescripciones correspondió a las tres combinaciones consideradas como preferidas y aceptables. Si bien esto demuestra una coherencia con las recomendaciones de los consensos, una combinación preferida, como la de un antagonista del sistema renina-angiotensina-aldosterona con un BCC, fue poco frecuente (< 1%).
Como limitaciones, los autores señalan que se incluyeron pacientes pertenecientes a sistemas integrados de salud, lo que puede limitar la generalización de los resultados; además, durante el estudio se distribuyeron algoritmos diagnósticos coincidentes con las recomendaciones del JNC-7. También se favoreció el uso de genéricos, lo que puede explicar el hallazgo más frecuente de lo esperado del uso de hidroclorotiazida con triamtireno. En cuarto lugar, se excluyeron los pacientes sin datos disponibles de PA del análisis de asociación entre el tratamiento combinado y el control de PA al año; finalmente, sólo se consideraron las prescripciones entregadas y no los fármacos indicados.
Conclusión
El tratamiento inicial de la HTA con 2 fármacos es cada vez más habitual, especialmente en los casos de HTA en estadio 2. Esta estrategia se asocia con probabilidades más elevadas de lograr el control adecuado de la PA al año, por lo que debe ser considerada al evaluar un paciente con diagnóstico reciente.
Dres. Byrd J, Zeng C, Ho P y colaboradores