Hoy en día, la esquizofrenia es una enfermedad crónica que afecta a un 1% de la población, incapacitando a más de dos tercios de los afectados. Se diagnostica tarde, cuando aparecen ya las alucinaciones y los delirios, en una etapa en la que cualquier intervención tiene como objetivo primordial evitar que los brotes psicóticos se repitan. Pero algún día podrá diagnosticarse antes. Aunque las causas continúan siendo inciertas, hoy ya se sabe que el enfoque de la enfermedad debe cambiar. Tiene mucho que ver con un mal desarrollo de algunas partes del cerebro que ya se podría observar en la infancia. Aunque hay una predisposición genética, para que el daño se active tienen un papel crucial el entorno. La prevención también pasa por evitar los maltratos infantiles, el estrés o el consumo de drogas. Así lo indica un amplio informe publicado por Nature. Si hubiese manera de ver estos daños desde la infancia y evitarlos, se podría dejar a la enfermedad en un estado latente y evitar sus devastadores efectos.
¿Cómo se tratará la esquizofrenia en 2030? Nature se ha lanzado a aventurar cómo este nuevo enfoque cambiará el abordaje de la enfermedad de aquí a dos décadas. "Nos estamos aproximando a la enfermedad como un desorden en el neurodesarrollo, con las psicosis como un estadio tardío de la enfermedad que se puede prevenir", subraya Thomas Insel, del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, que participa en el amplio informe que, además, lanza predicciones "basadas más en la esperanza", reconoce Insel.
Actualmente, la esquizofrenia acostumbra a detectarse en la adolescencia o en adultos jóvenes. El mayor número de casos aparece entre los 18 y los 25 años, cuando el córtex prefrontal aún se encuentra en desarrollo. En la mayoría de casos se detecta cuando aparecen las alucinaciones y los delirios. Es decir, de una tercera etapa. Antes, los investigadores afirman que se pasa por dos estadios. Se han observado alteraciones ya en niños. A los nueve años, ya se pueden ver fallos en algunos circuitos cerebrales. También se empiezan a encontrar alteraciones en la materia gris. Luego vendría la etapa que los especialistas denominan como prodrómica, con alteraciones conductuales asociadas al daño neurológico. En definitiva, conforme avanza la enfermedad va disminuyendo el volumen del cerebro, la materia blanca, la materia gris y la conectividad entre neuronas, es decir, que se pierden circuitos neuronales.
Posiblemente, si estos daños se detectasen a tiempo se podría prevenir la evolución de la enfermedad que hoy en día conduce irremisiblemente al estadio de psicosis. Así dejaría de ser una enfermedad crónica para dos tercios de los afectados. Pero en la práctica, ¿cómo podrían los médicos detectar estos cambios en el cerebro en etapas más tempranas? ¿Quiénes serían candidatos a un cribado? Los expertos no se ponen de acuerdo sobre la conveniencia de realizar campañas de detección precoz, dado el peligro de falsos positivos y que todavía no existe un tratamiento preventivo eficaz. Además, aún es necesario desarrollar nuevas técnicas de imagen para explorar el cerebro, sus circuitos cerebrales y su metabolismo. Y nuevos criterios para decidir a qué personas se les debería practicar una posible criba preventiva. Uno de ellos sería posiblemente la predisposición genética.
El 80% de los individuos que desarrollan la enfermedad cuentan con un pariente directo que la padece. Pero conseguir tests que determinen con certeza el riesgo genético será complicado porque las posibilidades combinatorias son muchas. Los genes que se han caracterizado (se han asociado 43 genes al desorden) intervienen, de forma más o menos directa, en el desarrollo del cerebro: en la proliferación de neuronas, su migración o la formación de sinapsis.
El año pasado la revista Nature publicaba los resultados de tres consorcios internacionales que desvelaban algunas de las claves genéticas de la enfermedad. España participa en un consorcio liderado por Islandia y que trabaja con la información genética de 50.000 personas de 13 países europeos. Estos estudios han permitido determinar, entre otros, el importante papel de una región de los cromosomas 6, 11 y 18. También han detectado genes comunes entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
La implicación de tantas variantes genéticas podría indicar que, en última instancia, en cada persona el desarrollo de la esquizofrenia acaba dependiendo de distintos procesos patológicos o vitales. Las zonas del cromosoma 6 involucradas en la esquizofrenia están relacionadas con el desarrollo del sistema inmune, lo que para los científicos corrobora la importancia del ambiente en la aparición de la enfermedad.
Teniendo en cuenta la complejidad de la enfermedad, el desarrollo de tests genéticos fiables aún está lejos. "Es una enfermedad compleja, que no vamos a poder explicar con la genética mendeliana", aclara Celso Arango, director del CIBER de salud mental y especialista del hospital Gregorio Marañón de Madrid que participa en uno de estos consorcios.
Pero la genética solo explica una parte de la enfermedad. Así lo indican las investigaciones realizadas con parejas de gemelos idénticos, que comparten el 99% de su información genética, en las que uno desarrolla la enfermedad y otro no. Los acontecimientos ambientales que hacen que el engranaje genético se active o no podrían tener lugar incluso en el vientre materno. "Hay evidencias claras de que ya en el segundo trimestre de embarazo puede haber agresiones neurotóxicas, desde infecciones virales que sufra la madre, como la propia gripe, o el consumo de drogas", explica Miguel Bernardo, director del programa de esquizofrenia del hospital Clínic de Barcelona. En algunos estudios en países nórdicos se ha visto que entre 20 y 22 años después de haber vivido una epidemia de gripe se ha dado un pico de la enfermedad, argumenta Bernardo. "Se trata de un momento crucial, cuando se produce la migración de las neuronas, cuando se configura el Sistema Nervioso Central". Arango incluso apunta a riesgos asociados con la edad de los padres. "A partir de los 40 años, hay mutaciones en los espermatozoides que podrían influir".
Las complicaciones obstétricas durante el parto que hacen que llegue menos oxígeno al cerebro del bebé también pueden condicionar el neurodesarrollo y añadir una vulnerabilidad ante la enfermedad. Sufrir maltratos durante la infancia o crecer en un ambiente hostil también predispone. A otras edades, múltiples estudios apuntan como elementos desencadenantes el consumo de cannabis, el estrés y otras agresiones psicológicas. "También se ha visto que la inmigración o vivir en la ciudad o en el campo pueden ser desencadenantes", afirma Celso Arango. "Ahora, con la genética y el ambiente tenemos que elaborar mapas de riesgo", añade el especialista.
En la búsqueda de señales que permitan un diagnóstico precoz, hay investigaciones que apuntan a la necesidad de abrir bien los ojos ante algunos desórdenes comportamentales que podrían ser la primera señal visible de las alteraciones biológicas. Así lo indica un estudio realizado en Copenhague, en el que se ha seguido a personas desde que nacieron hasta los 45 años. Se detectó que los adultos con esquizofrenia, durante su primer año de vida ya habían mostrado un retraso en los hitos psicomotrices que se supone que ha de ir completando un bebé. Durante su infancia, ya se aprecia una psicomotricidad más tosca y cierta insociabilidad. En la adolescencia, desórdenes emocionales, falta de motivación y pocas habilidades sociales. En definitiva, síntomas difíciles de distinguir en una época de la vida por definición inestable. Así pues, los expertos coinciden en que es necesario afinar más. Bernardo explica que en el Clínic se está llevando de forma experimental un programa de detección precoz con niños y adolescentes, "con una carga genética, con familiares de primer grado, o que se ha detectado en su personalidad comportamientos destructivos".
Con la nueva orientación de la enfermedad, habrá que investigar para conseguir nuevos medicamentos. "Habrá que hacer todo lo posible para conseguir que el cerebro madure de la mejor manera", apunta Arango. El arsenal terapéutico actual permite inhibir las alucinaciones y delirios. Es decir, intervenir en el estadio 3 de la enfermedad, con el objetivo de que al menos no se repitan las crisis y no se cronifique. Actúan sobre neurotransmisores como la dopamina (que se sabe que se encuentra en exceso) y los receptores GABA. Pero no corrigen los problemas estructurales del cerebro. Las farmacéuticas están buscando nuevas dianas terapéuticas, aunque aún no hay resultados.
Iniciar el tratamiento después de los brotes también supone que el paciente haya entrado en una pérdida neuronal que se traduce en déficits cognitivos, como pérdida de memoria, dificultades para mantener la atención y solventar problemas. Por eso, los expertos apuntan a que también sería necesario desarrollar fármacos que mejorasen las aptitudes cognitivas. Se suman otras patologías, relacionadas de forma indirecta con la enfermedad y la medicación, como los eventos cardiorespiratorios, o la obesidad, que afecta a casi la mitad de las personas con esquizofrenia. De hecho, algunos estudios indican que la esperanza de vida del paciente esquizofrénico es considerablemente menor: una media de 56 años.
**Publicado en "El Pais"