El ciclo ovárico es el motor del ciclo genital de la mujer. A través de sus folículos ováricos, que al madurar segregan estrógenos y al transformarse en cuerpo lúteo segregan estrógenos y progesterona, producen las modificaciones cíclicas que tienen lugar en los restantes órganos del aparato genital (ciclo endometrial, cervical, etc.). El ciclo ovárico está modulado por el eje córtico-hipotálamo-hipofisario.
El folículo destinado a ovular procede de un grupo de folículos en crecimiento que a su vez procede de los folículos en reposo que se formaron en el período embrionario (folículos primordiales). A los 30 días de la vida intrauterina hay 2000 células germinales; hacia la semana 20 hay unos 7 millones de células germinales rodeadas de una capa de células procedentes de los cordones sexuales (células pregranulosas). A partir de entonces se produce una despoblación germinal de la gónada. Al nacer hay menos de 1 millón de folículos primordiales. Al llegar a la pubertad no llegan a 300000 y, como sólo llegan a ovular hasta la menopausia unos 400 folículos, la atresia folicular se mantiene, como el destino del 99.9% de los folículos que existen en el ovario puberal. El desarrollo folicular es un proceso contínuo y sólo se interrumpe al agotarse las reservas.
A partir del folículo primordial se inicia el ciclo ovárico. El folículo primordial está constituido por un ovocito en estadío de diplotene en la profase meiótica, rodeado de una capa de células de la granulosa. Una vez iniciado su crecimiento, progresa hasta convertirse en un folículo preantral. El ovocito aumenta de tamaño. Las células de la granulosa se multiplican formando varias capas alrededor del ovocito protegido ya por la zona pelúcida. El folículo aumenta de tamaño con la aparición, en su periferia, de las células de la teca interna, vascularizada, y productora de esteroides. La vascularización de la teca permite que las gonadotrofinas influyan sobre el folículo preantral y lleguen a través de los gap junctions a las células de la granulosa, capa avascular, pero que es la única que tiene receptores para FSH. Las células de la granulosa sintetizan estradiol, aunque en cantidades insuficientes y también sintetizan, en pequeña proporción, andrógenos y progesterona.
La teca interna, que contiene receptores para la LH, respondiendo a su estímulo sintetiza andrógenos que pasan a la capa granulosa y allí son aromatizados a estrógenos.
La granulosa crece por la presencia de estrógenos y FSH. Sin suficiente FSH o con un exceso de LH la aromatización de andrógenos a estrógenos no se produce y el exceso de andrógenos en el folículo preantral conduce a su atresia, a una muerte por apoptosis de las células foliculares.
La creciente producción de estrógenos da lugar a la presencia de un líquido que crea un espacio en la capa de la granulosa denominado antro folicular, que ocupa el centro del folículo, desplazando el ovocito a su periferia (Folículo antral).
Este líquido folicular es rico en esteroides, gonadotrofinas, electrolitos y proteínas. La proporción de estas sustancias es vital para mantener la calidad del ovocito y del crecimiento folicular.
El crecimiento final del folículo, que alcanza un máximo fisiológico de unos 2 cm de diámetro, se debe fundamentalmente a la expansión del antro. Por fuera de la teca interna aparece una estructura fibrosa denominada teca externa. Aparecen también en la granulosa receptores para la LH, prolactina y prostaglandinas, sustancias todas ellas relacionadas con el mecanismo de la rotura folicular y ovulación.
Entre el quinto y el séptimo día del ciclo se inicia la selección del folículo dominante, osea, el destinado a ovular.
El incremento de la producción de estrógenos frena la secreción de FSH (fedd-back negativo). El descenso gonadotropo frena el crecimiento de los folículos menos desarrollados, que se ven abocados a la atresia; el folículo dominante escapa de las consecuencias de la disminución de FSH que el mismo a provocado, al contribuir al
incremento de estrógenos, gracias a su mayor contenido en receptores de FSH y a su mayor vascularización, que facilita la llegada y la actuación de la FSH en las células de la granulosa.
Los reguladores ováricos no esteroides contribuyen también a la selección del folículo dominante. Se ha sugerido que la activina puede ser uno de los factores que estimula a las células de la granulosa para la expresión de receptores FSH. Así mismo, la activina puede influir sobre la actividad esteroidogénica de las células de la granulosa. Las gonadostatinas (Inhibina folicular o foliculostatinas), son inhibidoras de la secreción de gonadotrofinas. Los inhibidores de la maduración del ovocito (OMI) evitarían su maduración prematura. Los inhibidores de la luteinización (LI) evitarían la luteinización prematura de las células de la granulosa. Existen también moduladores de la respuesta folicular a las gonadotrofinas como los factores de crecimiento.
El folículo maduro ocupa por su tamaño gran parte del ovario y protuye en su superficie, y ésta se adelgaza de tal manera, que se intuye por dónde se va a romper. El folículo maduro se denomina De Graaf, y mide unos 2 cm de diámetro y en él se aprecia el líquido folicular, que ocupa su centro, la capa de la granulosa en cuyo seno aparece el ovocito rodeado de células de la granulosa formando el ̈cumulo ovigero ̈y las capas de células de las tecas.
La ovulación se inicia por la formación de un orificio (estigma ovulatorio) que mide 1 ó 2 mm por el cual sale lentamente el líquido folicular arrastrando células de la granulosa y el ovocito, rodeado de la denominada corona radiata.
La ovulación se desencadena por el propio folículo maduro, ya que sus crecientes niveles de estradiol provocan a nivel hipofisario el pico de LH (hormona gatillo que dispara la ovulación) y a nivel local favorecen la producción de receptores de LH en la granulosa. También el inicio de producción de progesterona por las células de la granulosa en fase preovulatoria favorece la ovulación, pues potencia la acción del estradiol sobre el desencadenamiento del pico de LH y FSH.
Tanto el pico de FSH como el de LH se producen tras la descarga de la hormona hipotalámica (GnRH). El pico FSH, de menor intensidad que el de LH, pero sincrónico con él, favorece la liberación del ovocito y contribuye a producir receptores de LH para asegurar el buen funcionmiento del cuerpo lúteo.
El mecanismo exacto de la ruptura folicular y de la expulsión del ovocito rodeado por la corona radiata, no se conoce bien. Las gonadotrofinas y en especial la LH estimulan la secreción de prostaglandinas y del activador del plasminógeno, así como la mucificación del cumulus. La digestión enzimática de la pared folicular parece ser uno
de los principales procesos que conducen a la ovulación.
Estas sustancias alteran la región apical de la pared flicular a través de estímulos vasculares, enzimáticos e inflamatorios que facilitan la rotura folicular y la liberación del ovulo maduro.
El cuerpo lúteo (CL) es la glándula endocrina cuya actividad es la más breve del organismo; sólo dura 14 días si no ha habido gestación. El cuerpo lúteo se produce por la luteinización de las células de la granulosa y de la teca que quedan en el ovario tras la ovulación. Se le denomina también cuerpo amarillo por la coloración de sus células
cargadas de lipoides. El cuerpo lúteo produce estrógenos, progesterona una pequeña cantidad de andrógenos.
La progesterona inhibe el desarrollo de nuevos folículos. El mantenimiento del cuerpo lúteo se debe a la secreción basal de LH y quizás a la prolactina, ya que hay receptores a la prolactina en las células del cuerpo lúteo.
La presencia de receptores de LH aumenta hasta el séptimo día postovulatorio. La explicación más probable de la luteólisis o regresión del cuerpo lúteo es que el CL involuciona como resultado de la capacidad decreciente para responder a los niveles plasmáticos de LH que prevalecen durante la fase lútea.
Histológicamente se distinguen cuatro estadíos en la evolución del cuerpo lúteo:
1. Proliferación. El folículo colapsado engrosa la teca interna, cuyas células, grandes,contienen lipoides;
2. Vascularización. Las células de la granulosa se transforman en células luteínicas, los vasos sanguíneos penetran desde la teca e inundan de sangre la cavidad colapsada. Las células de la teca también invaden la capa granulosa en forma de regueros o espolones, confiriendo al cuerpo lúteo el aspecto de guirnalda;
3. Madurez. El cuerpo lúteo alcanza a los 4 días de la ovulación su madurez. Las células de la teca interna y de la granulosa luteinizadas segregan estrógenos en cantidades similares a las de la fase folicular, y la progesterona alcanza su cota máxima. Se visualiza el cuerpo lúteo como una protuberancia amarilla sobre el ovario de 1 cm de diámetro y en el cual ya no se observa el estigma ovulatorio;
4. Rgresión. A los 10 días de la ovulación, si no ha habido gestación, el cuerpo lúteo entra en regresión. Los niveles de estrógenos y progesterona van reduciéndose. Histológicamente aparece fibrosis e hialinización. Al final de este proceso el color amarillo ha desaparecido, su volumen se ha reducido, ya no hace protusión en la superficie ovárica, sino que queda una pequeña zona cicatricial, y al corte aparece una fibrosis hialinizada: el cuerpo albicans.
Si se produce un embarazo, el cuerpo lúteo no regresa y continúa produciendo progesterona en cantidades crecientes para mantener la gestación. El cuerpo lúteo gravídico está estimulado por la gonadotrofina coriónica humana (HCG) segregada por el trofoblasto. Esta gonadotrofina similar a la LH bloquea la síntesis de prostaglandinas y junto con la progesterona impide el desarrollo de nuevos folículos. Morfológicamente el CL gravídico es similar al cuerpo lúteo menstrual.
Los folículos que no han llegado a su madurez se atresian y producen una formación más fibrosa que hialinizada y que se conoce como cuerpo fibroso. La tresia folicular es un fenómeno contínuo como el desarrollo folicular. Estos folículos atrésicos mantienen durante cierto tiempo su capacidad de síntesis esteroidea, fundamentalmente andrógenos, al mantener receptores de LH. Esto contribuye a acelerar el proceso de atresia folicular y a potenciar la líbido al aumentar los andrógenos.
Ciclo endometrial
El endometrio es un buen efector de los esteroides ováricos. El ciclo endometrial está sincronizado con el ciclo ovárico. Durante la fase folicular el endometrio prolifera, tras la ovulación, o sea, durante la fase luteínica el endometrio se transforma en secretor. Al cesar el cuerpo lúteo su actividad, la mucosa endometrial se desprende dando lugar a la menstruación.
Tras la menstruación el endometrio tiene un espesor menos de 2 mm; entonces entramos en la fase proliferativa, en donde el epitelio glandular es cilíndrico, bajo, con núcleos centrales, y las glándulas son estrechas y rectilíneas. Bajo el creciente estímulo estrogénico el endometrio aumenta de grosor, las glándulas se alargan, las células glandulares son claramente cilíndricas, con núcleos situados a distintos niveles (seudoestratificación), y aparecen figuras de mitosis y células ciliadas. La estroma está constituido por células con poco citoplasma. A medida que progresa el ciclo, se edematiza y aparecen también figuras de mitosis.
Tras la ovulación el endometrio entra en la fase secretora. La presencia de cantidades crecientes de progesterona y el descenso limitado y temporal de los estrógenos mantienen el crecimiento glandular, y como el grosor endometrial no aumenta, las glándulas se pliegan como un acordeón tomando un aspecto tortuoso. En las células glandulares aparecen vacuolas subnucleares y desaparece la seudoestratificación, en la fase secretora inicial. Tinciones específicas permiten identificar en las vacuolas glucógeno y mucopolisacáridos.
Posteriormente, estas vacuolas suben al polo apical de las células y vierten su contenido en la luz glandular; de ahí la denominación de fase secretora.
Las células de lal estroma endometrial aumentan el volumen citoplasmático y toman una estructura poliédrica.
A medida que progresa la fase secretora estos cambios son más aparentes: las luces glandulares están repletas de secreción. Las glándulas, al corte longitudinal, toman el aspecto de dientes de sierra, y la estroma aparece edematosa.
Al final, de la fase secretora la estroma reduce su edema, pero aparece una reacción similar a la decidua gravídica (reacción seudodecidual) y una infiltración leucocitaria que marca el inicio de la menstruación. Estos cambios histológicos del endometrio permiten conocer con exactitud el momento del ciclo en que se encuentra la mujer, y la biopsia de endometrio constituye una ayuda inestimable para conocer el funcionamiento del ciclo ovárico.
Los efectos de los estrógenos y la progesterona sobre el endometrio depende de la presencia de receptores para estas hormonas en el tejido diana. Tanto los receptores de estrógenos (RE) como los de progesterona (RP) se localizan en el núcleo de las células epiteliales y estromales de las capas funcional y basal del endometrio. El contenido en RE es más alto en el endometrio proliferativo tardío y disminuye de forma gradual a lo largo de la fase postovulación del ciclo en el epitelio e incluso más rápido en la estroma. El contenido en RP en la capa funcional aumenta en la fase proliferativa temprana hasta la tardía y permanece alta en la fase secretora temprana. El contenido de RP del epitelio glandular disminuye durante la fase secretora, mientras que en la estroma y el miometrio su contenido en RP es significativo.
La caída de estrógenos y de la progesterona generará la fragmentación estromal, la hemorragia intersticial y la descamación del tejido hasta su capa basal.
Los resultados de varios estudios indican que la producción endometrial de prostaglandinas que pueden actuar como vasoconstrictoras, aumentan en este momento. Esto puede explicar también el aumento de las contracciones uterinas en el momento de la menstruación. Además la actividad fibrinolítica alcanza los niveles máximos en el endometrio descamado durante la menstruación. La falta de coagulabilidad de la sangre menstrual sería el resultado del aumento de esta actividad.
Al tercer o cuarto día de iniciada la menstruación el endometrio debe estar totalmente regenerado. Se discute la procedencia de esta rápida regeneración: si es a partir de los fondos de saco glandulares de la capa basal que permanece intacta, si de la estroma que sufre una transformación metaplásica y se convierte en epitelio glandular o si quedan parcelas de endometrio de la capa esponjosa no descamadas que al proliferar revisten nuevamente la cavidad endometrial. De cualquier forma, el control de la duración de la hemorragia menstrual va a depender del grado de regeneración endometrial.
Bibliografía seleccionada
Copeland LJ. Fisiología de la reproducción. En: Ginecología. 2a edición. 59-98.
Editorial Panamericana, 2003.