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Síndrome antifosfolípido: Aspectos prácticos para el médico de familia

Por Ruizdeadana @rruizdeadana
INTRODUCCIÓN
El síndrome antifosfolípido (SAF) es un trastorno de naturaleza autoinmune, con manifestaciones multisistémicas crónicas, que se caracteriza fundamentalmente por un estado de hipercoagulabilidad con episodios de trombosis arteriales o venosas y pérdidas fetales recurrentes en presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF).
EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA
Se estima que la prevalencia del síndrome antifosfolípido es de 40 casos por 100.000 habitantes, con una incidencia de 5 casos nuevos por 100.000 habitantes y año, si bien muchos casos permanecen sin diagnosticar, estimándose que su prevalencia es mucho mayor. Puede aparecer en cualquier edad, pero es más habitual entre los 20 y los 40 años, siendo más frecuente en mujeres (80%), con una relación 5:1. 
La etiopatogenia de la enfermedad se desconoce. La explicación mas plausible es que, los AAF son los responsables de los fenómenos trombóticos al interaccionar con los fosfolípidos existentes en las membranas de las plaquetas y de las células endoteliales en presencia de cofactores proteicos necesarios para desarrollar su acción (complejos de fosfolípido-proteína); entre estos se encuentra la beta-2-glucoproteína, proteína que contiene fosfolípidos en su estructura y que posee una potente acción anticoagulante. También se ha postulado un posible origen infeccioso.
CLASIFICACIÓN
El SAF puede ser una manifestación primaria o secundaria a una enfermedad autoinmune, neoplasia , enfermedades infecciosas, etc. La causa mas frecuente de SAF secundario es el el lupus eritematoso sistémico (LES), en donde aparece hasta en un 25% de pacientes,  En la tabla I se muestra un resumen de las causas de SAF secundario.
Tabla 1.- Etiología Síndrome antifosfolípido secundario 

Enfermedades autoinmunes LES LES inducido por fármacos Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Dermatomiositis Vasculits Síndrome de Sjögren Anemia hemolítica autoinmune Púrpura trombótica trombocitopénica Púrpura trombocitopénica idiopática Tiroiditis de Hashimoto Miastenia grave

Enfermedades infecciosas Tuberculosis Sífilis Lepra Mononucleosis infecciosa Enfermedad de Lyme Rickettsiosis Sida

Neoplasias Mieloma múltiple Enfermedad de Hodgkin Carcinomas (colon, cérvix, próstata)

Otras Diabetes mellitus Síndrome de Sneddon Enfermedad de Von Willebrand Síndrome de Guillain-Barré Embarazo y esterilidad Individuos aparentemente sanos


MANIFESTACIONES CLÍNICAS 
Vasculares
Los fenómenos trombóticos más frecuentes son las trombosis venosas profundas en las extremidades inferiores que frecuentemente se complican con tromboembolismo pulmonar. Le siguen en frecuencia las trombosis arteriales en cualquier territorio vascular, siendo más frecuentes la cerebrales, y que se manifiestan en forma de accidentes cerebrovasculares (ACV) agudos o recidivantes. El territorio cerebral afectado mas frecuentemente es el de la arteria cerebral media. La aparición de un ACV en una persona joven obliga a descartar un SAF; un 20% de los ACV en pacientes menores de 45 años tendrían esta etiología.
Obstétricas
El 55% de las pacientes con SAF presentan abortos o perdidas fetales. Sin embargo, a diferencia de los abortos que se presentan en la población general, que suelen producirse durante el primer trimestre, en el SAF un 30% de las muertes fetales se producen en el segundo o en el tercer trimestres y un 40% a posteriori, atribuyéndose a trombosis de los vasos placentarios o fetales. - Recibe el nombre de aborto la pérdida fetal antes de la semana 12 y muerte fetal a la pérdida fetal a partir de la semana 12 -. 
También debe sospecharse un SAF en mujeres con las siguientes complicaciones durante la gestación:
  • Retraso del crecimiento uterino
  • Desprendimiento prematuro de placenta
  • Cuadros de eclampsia o preeclampsia
  • Hematoma retrocoriónico
Hematológicas
Las manifestaciones hematológicas más frecuentes del SAF son la trombocitopenia, presente en un 20% de los casos, y la más infrecuentemente  la anemia hemolítica autoinmune. 
Neurológicas
La cefalea, migrañosa o no migrañosa, es el síntoma más frecuente. 
La disfunción cognitiva puede variar entre la demencia multiinfarto y los déficits cognitivos aislados, en forma de pérdidas esporádicas de memoria; ante todo individuo joven con deterioro cognitivo es obligado solicitar AAF, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) craneal. 
La epilepsia, de probable origen isquémico y rebelde al tratamiento,  también es otra forma de presentación. 
Otras manifestaciones incluyen corea, síntomas similares a los de una esclerosis múltiple, hipertensión intracraneal idiopática, neuritis óptica, sordera neurosensorial y síndrome de Guillain-Barré, etc.
Dermatológicas 
Las manifestaciones cutáneas pueden ser la primera manifestación clínica del SAF. La livedo reticularis, aunque no especifica del SAF, es la manifestación cutánea más frecuente; se caracteriza por la aparición de un veteado amoratado que dibuja una red de mallas más o menos amplias, en cuyo interior la piel tiene un color normal. Se presenta por lo general en la cara anterior de piernas y brazos.
Figura 1.- Livedo reticularis
Cardíacas
Las manifestaciones cardíacas del SAF incluyen infarto agudo de miocardio (IAM) (en entre un 5 y un 15% de pacientes jóvenes con IAM se detectan AAF), formación de trombos intracardíacos, lesiones valvulares (endocarditis trombótica no bacteriana de Libman-Sacks) que suelen provocar estenosis o insuficiencia valvular, habitualmente mitral (prevalencia del 30%), disfunción ventricular e hipertensión pulmonar (en el 3% de casos). 
Reumatológicas
Las artralgias son la manifestación reumatológica más frecuente del SAF, seguida de la osteonecrosis. La presencia de artritis es un dato clínico de sospecha de SAF asociado con LES.
Renales
La afectación renal en el SAF es un hallazgo relativamente frecuente, manifestándose clínicamente en forma de proteinuria, hematuria, hipertensión arterial maligna, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. La nefropatía del SAF se caracteriza por trombosis de la arteria o de la vena renal, trombosis de los capilares glomerulares, microangiopatía trombótica e insuficiencia renal terminal. 
Digestivas
Las manifestaciones digestivas del SAF son infrecuentes. Se han descrito trombosis de la vena porta y trombosis de las venas suprahepáticas (actualmente el SAF es una de las causas más frecuentes del síndrome de Budd Chiari) e isquemia intestinal. También se han descrito infartos hepáticos e hiperplasia nodular regenerativa, y lesiones esplénicas, pancreáticas y suprarrenales; en la actualidad el SAF es una de las causas más frecuentes de enfermedad de Addison.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS 
Ante la sospecha clínica del SAF se debe estudiar la presencia de AAF. Éstos son inmunoglobulinas de la clase IgG, IgM o IgA dirigidos contra complejos proteína-fosfolípidos de la membrana celular. Se detectan mediante:
  1. Anticuerpos anti cardiolipina: Es el método más estandarizado para detectar AAF, empleando cardiolipina como antígeno mediante (ELISA). Permite la caracterización de los isotipos IgG e IgM, así como la cuantificación de sus títulos. El isotipo IgG es el que se asocia con más frecuencia con la aparición de trombosis.
  2. Anticoagulante lúpico: Mide la capacidad funcional que tienen los AAF para prolongar in vitro los tiempos de coagulación. Se determina mediante pruebas coagulométricas. A partir de un plasma pobre en plaquetas se realizan las siguientes pruebas coagulométricas: tiempo de cefalina, tiempo de inhibición de la tromboplastina y tiempo del veneno de víbora de Russell. En caso de alargamiento de alguna de ellas, se intenta su corrección con plasma normal o añadiendo fosfolípidos. La determinación del anticoagulante lúpico debe realizarse antes del tratamiento anticoagulante, ya que éste interfiere en las pruebas coagulométricas.
  3. Anticuerpos anti beta 2 glicoproteina: se determinan por técnica de ELISA. La beta-2-glicoproteína está considerada un anticoagulante natural, ya que inhibe la activación de la vía intrínseca de la coagulación, la conversión de protrombina en trombina y la agregación plaquetaria. Debe solicitarse siempre en dos situaciones: a) En pacientes con anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico positivos sin historia de trombosis, ya que la presencia de estos anticuerpos incrementa el riesgo trombótico. b) En pacientes con sospecha de SAF y con anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico negativos.
  4. VDRL:  La determinación de VDRL  (serología luética falsamente positiva). No se utiliza en la actualidad por su escasa sensibilidad. 
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del SAF se basa en el cumplimiento de unos criterios clínicos y biológicos (Tabla 2).
Tabla 2.- Criterios diagnósticos síndrome antifosfolípido 


Criterios clínicos
1. Manifestaciones trombóticas: Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso en cualquier órgano o tejido, confirmada mediante estudios de imagen o histológicos, excepto la trombosis venosa superficial. Debe descartarse la presencia de vasculitis 2. Manifestaciones obstétricas: a. Una o más muertes idiopáticas de un feto morfológicamente normal confirmado por examen directo o ecografía a partir de las 10 semanas de gestación b. Uno o más nacimientos prematuros de un neonato normal, a partir de las 34 semanas de gestación, debidos a preeclamsia, eclampsia o insuficiencia placentaria c. Tres o más abortos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación, excluidas anomalías anatómicas maternas y alteraciones hormonales o cromosómicas paternas o maternas


Criterios biológicos
1. Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM, presentes en sangre en dos o más ocasiones, separadas un mínimo de 12 semanas, determinados mediante ELISA para anticuerpos anticardiolipina dependientes de la beta-2-glucoproteína 2. Anticoagulante lúpico presente en sangre en dos o más ocasiones, separadas un mínimo de 12 semanas, según normas de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia 3. Anticuerpos anti beta-2-glucoproteína. IgG y/o IgM, presentes en sangre en dos o más ocasiones, separadas un mínimo de 12 semanas, determinados mediante ELISA.


El diagnóstico de SAF se establece en presencia de de un criterio clínico y otro biológico. Debe evitarse clasificar el síndrome antifosfolipídico si entre el episodio clínico y el biológico han transcurrido menos de 12 semanas o más de 5 años.
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO CATASTRÓFICO
El 1% de pacientes con SAF presentan un SAF catastrófico o síndrome de Asherson,  caracterizado por desarrollar un cuadro trombótico multisistémico muy grave con afectación pulmonar, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y afectación neurológica con una mortalidad superior al 50%.
PREVENCIÓN
A los pacientes portadores asintomáticos de AAF se les deben controlar los  factores de riesgo vascular (obesidad, hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, tabaquismo) y no tratarlos a no ser que tengan un LES. En estos casos la hidroxicloroquina sería el tratamiento de elección. 
Prevención durante la gestación
En las mujeres portadoras asintomáticas de AAF sin gestaciones previas o con gestaciones previas normales no existe evidencia para aconsejar un determinado tratamiento. Por lo tanto, se debe individualizar el tratamiento en conjunto con la paciente. Algunos datos a tener en cuenta son la edad y los antecedentes obstétricos previos. En general, la terapia puede ir desde un control obstétrico estricto, sin tratamiento farmacológico, a AAS 100 mg/día preconcepcional o a la combinación de AAS preconcepcional y HBPM a dosis profiláctica durnte la gestacion. Ante la coexistencia de otros factores de riesgo de trombosis se administrará HBPM a dosis profiláctica. En cualquier caso, el tratamiento se mantiene durante todo el embarazo hasta el parto y en el caso de la HBPM se continúa hasta un mínimo de 6 semanas post-parto.
TRATAMIENTO
Si los pacientes han presentado episodios de trombosis en los últimos 5 años, está indicado tratamiento anticoagulante oral con AVK (cumarínicos o warfarina) de forma indefinida. Si la trombosis tuvo lugar más de 5 años antes, la decisión de anticoagular se debe tomar de forma individualizada en función de la edad y de las características del paciente. Las evidencias disponible para recomendar en pacientes diagnosticados de un SAF el empleo de nuevos anticoagulantes orales (dabigatran, apixaban o rivaroxaban) son insuficientes.
Tratamiento durante  la gestación
Las mujeres con SAF y antecedente de trombosis deberían estar bajo tratamiento anticoagulante oral con AVK (cumarínicos o warfarina) antes del embarazo. Se suspende el AVK una vez confirmado el embarazo, siempre antes de la semana 6 de gestación y se sustituye por HBPM a dosis anticoagulantes. Este tratamiento se mantiene durante todo el embarazo hasta el parto reiniciando después los AVK, que no están contraindicados durante la lactancia.
Las mujeres con con SAF, sin antecedentes de episodios trombóticos, y con antecedente de una o más pérdidas fetales o antecedentes de preeclampsia grave o retraso de crecimiento intrauterino por insuficiencia placentaria se debe iniciar tratamiento con AAS 100 mg/día en el periodo preconcepcional y se añade HBPM a dosis profilácticas una vez se confirme el embarazo. Este tratamiento se mantiene durante todo el embarazo hasta el parto y un mínimo de 6 semanas post-parto.
En las mujeres con SAF sin antecedentes tromboticos y antecedente de 3 o más abortos según el contexto clínico (edad de la paciente, abortos sin tratamiento previo) se puede valorar el uso sólo de AAS 100 mg/día desde el periodo preconcepcional y durante todo el embarazo hasta el parto. Ante la coexistencia de otros factores de riesgo de trombosis se administrará HBPM a dosis profiláctica continuándola hasta el parto y un mínimo de 6 semanas post-parto.
SAF catastrófico
En el SAF catastrófico, además de la anticoagulación, se emplean corticoides,  ciclofosfamida, rituximab y plasmaféresis.
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