El tamoxifeno es un fármaco que inhibe la acción de la hormona femenina estrógeno. Originalmente se desarrolló como una píldora de mañana después en la década de 1960, pero ha fracasado en esta indicación.
Tamoxifeno no funciona en algunos cánceres de mama debido a gran parte de un cierto gen
¿Qué es el tamoxifeno?
Aunque se sabía que ciertos cánceres responden al estrógeno con crecimiento y aumento de la supervivencia, un ensayo clínico para explorar la actividad del tamoxifeno en el avanzado no se hizo hasta 1971. Puesto que los resultados eran muy prometedores, ICI farmacéuticos, la compañía que había sintetizado primero el fármaco en 1962, seguido de varios nuevos ensayos clínicos para el cáncer de mama. Fue aprobado para el uso de cáncer de mama por adelantado en el Reino Unido en 1973, seguido de su aprobación en los Estados Unidos en 1977.
En la década de 1980, se publicaron varios ensayos clínicos que mostraron un efecto importante del tamoxifeno en el cáncer de mama temprano, especialmente cuando se administra como terapia complementaria junto con cirugía o radioterapia. Dado que tiene efectos secundarios relativamente suaves, como sofocos, sequedad en la vagina, un aumento del riesgo de coágulos de sangre y otros síntomas de tipo menopáusico, ahora también se utiliza en mujeres que todavía están sanas, pero tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama debido a mutaciones en ciertos genes (“genes de cáncer de mama” como por ejemplo BRCA1 y BRCA2) para prevenir el desarrollo de cáncer de mama. En mujeres con cáncer de mama temprano puede prevenir las metástasis de formación, puede detener el crecimiento del tumor original y así prevenir su re-crecimiento y también puede inhibir el desarrollo de nuevos tumores en el otro pecho.
¿Cómo tamoxifeno lucha contra el cáncer de mama?
El tamoxifeno es un inhibidor de la hormona femenina estrógeno. El tejido mamario sano de la glándula y muchos cánceres del pecho tienen una proteína en su superficie de la célula que se llama el receptor del estrógeno. Esta proteína puede unirse a la hormona estrógeno. La unión de la hormona da a la célula un poderoso estímulo que puede hacer que la célula crezca y también puede inducir cambios en la célula que puede permitir a la célula sobrevivir mejor situación estresante, como por ejemplo, cuando la célula es bombardeada con radiación u otros medicamentos contra el cáncer.
El tamoxifeno inhibe la unión del estrógeno a su receptor uniéndose en su lugar. Sin embargo, el tamoxifeno no puede inducir las señales que la unión del estrógeno al receptor induce. Por lo tanto, inhibe las acciones de los estrógenos, como si una llave que puede encajar en una cerradura, pero no abre la cerradura, se rompe en ella. La llave real que puede girar la cerradura ahora es inútil, pues no podrá caber en la cerradura. Dado que el tamoxifeno hace esto en todas las células del cuerpo que tienen el receptor de estrógeno en su superficie, el tamoxifeno puede causar efectos secundarios similares a los cambios hormonales que se asocian con la menopausia. A veces los culturistas que abusan de esteroides también abusan de tamoxifeno, ya que puede aumentar la eficacia de los esteroides.
¿Por qué el tamoxifeno no funciona para ciertos cánceres de mama?
Existen varias razones por las que el tamoxifeno no funciona para ciertos cánceres de mama. Algunos cánceres nunca son sensibles a ella, y otros desarrollan resistencia con el tiempo. Los investigadores ahora están comenzando a entender las razones detrás de esto.
No todos los cánceres de mama expresan el receptor de estrógeno en su superficie celular. Estos tipos de cánceres que, en contraste con los dependientes de estrógenos, se denominan sensibles a las hormonas y que responden bien al tratamiento con tamoxifeno, se llaman insensibles a las hormonas y no responden al tratamiento con tamoxifeno en absoluto. Antes del comienzo de un régimen de tratamiento con tamoxifeno, el médico determinará, por lo tanto, primero si este caso específico de cáncer de mama es del tipo sensible a las hormonas o insensible.
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Después de tomar tamoxifen, la droga tiene que ir al hígado, donde se convierte en su forma activa, antes de que pueda hacer su trabajo en las células de cáncer de mama. Algunas personas tienen mutaciones en los genes de la maquinaria en el hígado que realiza este proceso de conversión. La actividad de Tamoxifen se reducirá mucho en estas personas, por lo que estas personas o bien tienen que tomar una dosis más alta con el riesgo de más efectos secundarios, o en casos más graves, el tamoxifeno podría no funcionar en absoluto. Se pueden realizar pruebas genéticas para determinar antes del inicio del tratamiento si alguien tiene estas mutaciones.
A veces las células cancerosas cambian con el tiempo y los tumores que solían ser sensibles al tamoxifeno, de repente no responden más. Un estudio reciente realizado por investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) Breakthrough Breast Cancer Research Center en Londres muestra un nuevo mecanismo, cómo las células cancerosas pueden desarrollar esta resistencia al tamoxifeno.
El tamoxifeno cierra la vía de señalización de la hormona estrógeno en las células de cáncer de mama. El estrógeno actúa como un factor de crecimiento llamado en las células, lo que significa que es una hormona que le dice a una célula para crecer e induce cambios en las células que les ayudan a sobrevivir. Las células sanas del cuerpo morirán automáticamente, si no reciben señales de los factores de crecimiento regularmente. Las células cancerosas a menudo no mueren en estas condiciones, pero todavía sobrevivirán y crecerán mejor, en presencia de factores de crecimiento.
En los sistemas biológicos, es muy común que una función importante pueda ser asumida por otro sistema similar, al menos en parte, como una póliza de seguro en el caso de que algo va mal con el sistema primario. Esto es especialmente cierto para los factores de crecimiento que señalan a las células para crecer y ayudarles a sobrevivir situaciones estresantes. Hay muchos factores de crecimiento diferentes que proporcionan estímulos similares para la célula que tienen receptores para ellos en su superficie celular. Son nombrados por el tipo de célula que los produce y a veces, adicionalmente, el tipo de tejido que normalmente responde a ellos, por ejemplo, VEGF representan el factor de crecimiento epitelial vascular, ya que es un factor de crecimiento producido en la vasculatura que actúa sobre las células epiteliales.
20 factores de crecimiento de fibroblastos ligeramente diferentes conocidos hoy
Un factor de crecimiento muy común que es realmente una familia entera de factores de crecimiento ligeramente diferentes que tienen funciones muy similares, es la familia de FGF, que representa el factor de crecimiento de fibroblastos. Hay más de 20 factores de crecimiento de fibroblastos ligeramente diferentes conocidos hoy en día. Factores de crecimiento de fibroblastos pueden inducir el crecimiento celular y la supervivencia en una serie de diferentes tejidos y tienen un papel importante en el cuerpo. La falta de ciertos FGF puede conducir a condiciones como, por ejemplo, una mayor susceptibilidad a la diabetes.
Sin embargo, el tejido canceroso puede hacer que las células sean menos sensibles a ciertos fármacos contra el cáncer y aumentar el crecimiento del tumor. El reciente estudio publicado en la revista Cancer por el Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) Breakthrough Breast Cancer Research Center en Londres mostró que los cánceres de mama que son resistentes al tratamiento con tamoxifeno a pesar de que expresan el receptor de estrógeno, a menudo tienen múltiples copias de un FGF-receptor llamado FGFR1. Esto permite que las células produzcan mucho más de este receptor que las células sanas. Las células se vuelven hipersensibles a las acciones de FGF, por lo que necesitan muy poco FGF para poder sobrevivir. En presencia de FGF, estas células ya no necesitan depender del estrógeno para sobrevivir y crecer, por lo que el tamoxifeno es inútil en la lucha contra estas células cancerosas.
Algunas células cancerosas emplean una forma aún más desviada de independizarse de la señal de supervivencia de estrógenos. Ellos adquirieron una mutación en el FGFR1 que permite a este receptor dar la señal de crecimiento y supervivencia incluso en ausencia del factor de crecimiento. Los cánceres que tienen este tipo de cortocircuito en sus vías de señalización son muy difíciles de tratar con quimioterapia de cualquier tipo y tienen un pronóstico muy pobre.
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