Antecedentes: Los biomarcadores de LCR y PET de β amiloide y tau detectan con precisión la patología de la enfermedad de Alzheimer, pero la invasividad, el alto costo y la escasa disponibilidad de estos métodos de detección restringen su uso generalizado como herramientas de diagnóstico clínico. La tau del LCR fosforilada en treonina 181 (p-tau181) es un biomarcador altamente específico para la patología de la enfermedad de Alzheimer. El objetivo fue evaluar si la p-tau181 en sangre podría usarse como un biomarcador para la enfermedad de Alzheimer y para la predicción del deterioro cognitivo y la atrofia del hipocampo.
Métodos: Se desarrolló y validó un inmunoensayo de sangre ultrasensible para p-tau181, cuyo rendimiento se evaluó en cuatro cohortes clínicas prospectivas. La cohorte de descubrimiento comprendió pacientes con enfermedad de Alzheimer y controles de la misma edad. Dos cohortes de validación (TRIAD y BioFINDER-2) incluyeron adultos mayores cognitivamente no afectados (edad media 63-69 años), participantes con deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal. Además, TRIAD incluyó adultos jóvenes sanos (edad media 23 años) y BioFINDER-2 incluyó pacientes con otros trastornos neurodegenerativos. La cohorte de atención primaria la formaron personas de la comunidad sin un diagnóstico neurológico y pacientes remitidos por médicos de atención primaria para recibir atención especializada. Las concentraciones de p-tau181 en plasma se compararon con los biomarcadores establecidos en LCR y PET. La cohorte de atención primaria, que reclutó participantes en Montreal, Canadá, incluyó participantes de control de la comunidad sin un diagnóstico de una afección neurológica y pacientes derivados de médicos de atención primaria del Servicio Nacional de Salud Canadiense para atención especializada. Las concentraciones plasmáticas de p-tau181 se compararon con los biomarcadores de LCR y PET establecidos y las mediciones longitudinales mediante la correlación de Spearman, el área bajo la curva (AUC) y análisis de regresión lineal.
Resultados: Se estudiaron 37 individuos en la cohorte de descubrimiento, 226 en la primera cohorte de validación (TRIAD), 763 en la segunda cohorte de validación (BioFINDER-2) y 105 en la cohorte de atención primaria (n = 1131 individuos). En todas las cohortes, la p-tau181 plasmática mostró aumentos graduales a lo largo del continuo de la enfermedad de Alzheimer, desde las concentraciones más bajas en adultos jóvenes amiloides β-negativos y adultos mayores sin deterioro cognitivo, hasta concentraciones más altas en los grupos de adultos mayores amiloides β positivos sin deterioro cognitivo y MCI. , a las concentraciones más altas en los grupos de DCL amiloide β-positivo y enfermedad de Alzheimer (p <0,001, enfermedad de Alzheimer frente a todos los demás grupos). El plasma p-tau181 distingue la demencia de la enfermedad de Alzheimer de los adultos jóvenes β-negativos amiloides (AUC = 99,40%) y los adultos mayores sin deterioro cognitivo (AUC = 90,21-98,24% en todas las cohortes), así como otros trastornos neurodegenerativos, incluyendo demencia frontotemporal (AUC = 82, 76-100% en todas las cohortes), demencia vascular (AUC = 92, 13%), parálisis supranuclear progresiva o síndrome corticobasal (AUC = 88,47%) y enfermedad de Parkinson o atrofia de múltiples sistemas ( AUC = 81,90%). En plasma p-tau181 se asoció con tau cerebral medida por PET (AUC = 83,08-93,11% en las cohortes) y β amiloide (AUC = 76,14-88,09% en las cohortes) y patologías cognitivas de 1 año disminución (p = 0,0015) y atrofia del hipocampo (p = 0,015). En la cohorte de atención primaria, el plasma p-tau181 discriminó la enfermedad de Alzheimer de los adultos jóvenes (AUC = 100%) y los adultos mayores sin deterioro cognitivo (AUC = 84,44%), pero no de MCI (AUC = 55,00%).
Interpretación: La p-tau181 en sangre puede predecir patologías de tau y β amiloide, diferenciar la enfermedad de Alzheimer de otros trastornos neurodegenerativos e identificar la enfermedad de Alzheimer en el continuo clínico. El p-tau181 en sangre podría usarse como una prueba simple, accesible y escalable para la detección y el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.