Investigadores de la Universidad de Tsukuba en Japón han descubierto que una mutación asociada con el autismo puede causar un embotellamiento de proteínas desplegadas que interrumpe la función cerebral normal. La mutación se presenta en una proteína llamada Hevin lo cual afecta su procesamiento y secreción normal.
Hasta la fecha, se han identificado muchas mutaciones genéticas asociadas con el trastorno del espectro autista , incluidas algunas mutaciones que se heredan. Sin embargo, en la mayoría de los casos no se han determinado los efectos funcionales de estas mutaciones.
Se conoce que la mutación del gen Usp15, que está estrechamente relacionado con el autismo, aumenta la probabilidad de errores de empalme e induce estrés en el retículo endoplásmico al activar la respuesta de la proteína desplegada pero no estaba claro cómo causa estos efectos.
Para abordar esto, los investigadores buscaron variantes asociadas con el autismo que exhibieran empalmes anormales en ausencia de Usp15 en cerebros de ratones y encontraron que el extremo final de la transcripción que codifica una proteína llamada Hevin tiende a faltar. Curiosamente, una mutación en la misma parte de Hevin, conocida como motivo de la mano EF, se ha asociado con un caso familiar de autismo, ambas mutaciones se acumularon en el retículo endoplásmico, lo que provocó la activación de la respuesta de la proteína.
El modelado estructural de la mutación de Hevin asociada con el autismo familiar mostró que esta sustitución de un solo aminoácido desencadena la exposición de un aminoácido hidrofóbico a la superficie. Es probable que este cambio provoque inestabilidad estructural e interfiera con la exportación desde el retículo endoplásmico.
Dado que también se ha demostrado que varias otras mutaciones relacionadas con el autismo promueven la acumulación de proteínas sinápticas en el retículo endoplásmico, es posible que el deterioro resultante en la función neuronal contribuya a la patogénesis del autismo. Los estudios futuros pueden ayudar a revelar cómo la respuesta al estrés del retículo endoplásmico afecta los circuitos neuronales y la homeostasis cerebral y aclarar el vínculo con el desarrollo del autismo .
Este estudio se publicó recientemente en la revista Scientific Reports.