Abstienencia al cannabis y cannabidiol

El cannabis es uno de las drogas de abuso más populares, su consumo genera dependencia, que hace difícil su abandono. Se sabe que los cannabinoides THC y CBD se depositan en los tejidos grasos, desde donde se eliminan lentamente. El cese de su consumo, dependiendo de la intensidad y duración, puede ocasionar síntomas de retirada consistentes en síntomas psicológicos: irritabilidad, agresividad, ansiedad, alteración del sueño y del apetito, fatiga y depresión, también somáticos: cefalea, sudación, gastralgias, nauseas, vómitos, espasmos y fiebre (síndrome gripoide). Los síntomas más frecuentes son: insomnio-pesadillas y depresión-irritabilidad.El cuadro de abstinencia suele durar varias semanas, siendo peor durante las 2 primeras semanas. Durante la primera semana aparece cansancio, irritabilidad, ansiedad e insomnio, que suelen ser importantes ya al 4º día de abstinencia. Durante la segunda se produce el punto álgido de los síntomas, que empiezan a ceder durante la tercera semana y para ser ya tenues en la cuarta. El uso esporádico de cannabis prolonga la abstinencia, por lo que no se recomienda. El cuadro de retirada de cannabis suele prolongarse durante 4 semanasy mejorar con una adecuada hidratación, y uso ocasional de paracetamol, es importante mantener una adecuada higiene del sueño. El componente somático suele ser de menor duración, entre 2 y 19 días, pero el componente psíquico en ocasiones se prolonga más de 5 semanas. En general el cuadro es de una gravedad moderada, de la intensidad de una depresión aguda ambulatoria. El cuadro de abstinencia empeora si se añaden bebidas estimulantes, alcohólicas o azucaradas. El uso de venlafaxina (y posiblemente duloxetina) empeora el cuadro de abstinencia a cannabis, por otra parte el uso de antidepresivos en general, valproico, litio atomoxetina o buspirona carecen de efecto sobre este síndrome, sin embargo el uso de gabapentinoides mejoró el sueño y el apetito pero empeoró el anhelo de la sustancia, zolpiden parece mejorar el sueño pero presenta riesgo importante de adicción y, finalmente,mirtazapina ha mostradobeneficio sobre el sueño y el apetito sin empeorar otros aspectos. En general los consumidores de cannabis presentaban problemas de conducta previos al consumo, que iniciaron a modo de automedicación. Al cesar este puede producirse rebote en tales síntomas. El apoyo grupal, el acompañamiento y las actividades de meditación hacen más tolerable los síntomas de abstinencia y de rebote del estado basal. ( Marshall K, Gowing L, Ali R, Le Foll B. Pharmacotherapies for cannabis dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2014;12(12):CD008940. doi: 10.1002/14651858.CD008940.pub2. Epub 2014 Dec 17. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jan 28;1:CD008940. PMID: 25515775; PMCID: PMC4297244.)   ,(   Bonnet U, Preuss UW. The cannabis withdrawal syndrome: current insights. Subst Abuse Rehabil. 2017 Apr 27;8:9-37. doi: 10.2147/SAR.S109576. PMID: 28490916; PMCID: PMC5414724.)

El uso de preparados de cannabidiol se ha propuesto como ayuda en la retirada de uso de cannabis. Un estudio que trata de encontrar la dosis optima de cannabidiol para este uso, encontró una relación dosis-respuesta en forma de U-inverida, la dosis de 200mg / día no se diferenció de placebo, la dosis de 400mg /día logró una reducción del consumo de cannabis de tan solo ½ día a la semana respecto a placebo, y con la dosis de 800mg /día solo un ahorro de ¼ de día por semana. (Freeman TP, Hindocha C, Baio G, Shaban NDC, Thomas EM, Astbury D, Freeman AM, Lees R, Craft S, Morrison PD, Bloomfield MAP, O'Ryan D, Kinghorn J, Morgan CJA, Mofeez A, Curran HV. Cannabidiol for the treatment of cannabis use disorder: a phase 2a, double-blind, placebo-controlled, randomised, adaptive Bayesian trial. Lancet Psychiatry. 2020 Oct;7(10):865-874. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30290-X. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32735782; PMCID: PMC7116091.)

Cannabidiol , a dosis de 300mg durante 6 meses tampoco pareció mejorar el miedo, ni mejoró la ansiedad en pacientes con trastornos de ansiedad (Kwee CM, Baas JM, van der Flier FE, Groenink L, Duits P, Eikelenboom M, van der Veen DC, Moerbeek M, Batelaan NM, van Balkom AJ, Cath DC. Cannabidiol enhancement of exposure therapy in treatment refractory patients with social anxiety disorder and panic disorder with agoraphobia: A randomised controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2022 Jun;59:58-67. doi: 10.1016/j.euroneuro.2022.04.003. Epub 2022 May 10. PMID: 35561538.) Sin embargo una dosis única de 300mg de CBD administrada antes de evocar un recuerdo traumático mejoró la ansiedad y el malestar entre sujetos que padecían trastorno de ansiedad post traumática de origen no sexual; no apareciendo este efecto entre los que habían sifrido traumas sexuales (Bolsoni LM, Crippa JAS, Hallak JEC, Guimarães FS, Zuardi AW. The anxiolytic effect of cannabidiol depends on the nature of the trauma when patients with post-traumatic stress disorder recall their trigger event. Braz J Psychiatry. 2022 May-Jun;44(3):298-307. doi: 10.1590/1516-4446-2021-2317. PMID: 35293520; PMCID: PMC9169481.). El uso de cannabidiol tampoco parece modificar la ansiedad inducida experimentalmente ni las respuesta cerebral a estímulos emocionales Bloomfield MAP, Yamamori Y, Hindocha C, Jones APM, Yim JLL, Walker HR, Statton B, Wall MB, Lees RH, Howes OD, Curran VH, Roiser JP, Freeman TP. The acute effects of cannabidiol on emotional processing and anxiety: a neurocognitive imaging study. Psychopharmacology (Berl). 2022 May;239(5):1539-1549. doi: 10.1007/s00213-022-06070-3. Epub 2022 Apr 21. PMID: 35445839; PMCID: PMC9110481.)

Cannabidiol se ha mostrado equivalente a amisulpride, ambos en monoterapia, en el tratamiento de trastornos psicóticos en un ensayo clínico. Pero no se ha diferenciado de placebo en otros dos ensayos en los que cannabidiol se añadió al tratamiento antipsicótico Kopelli E, Samara M, Siargkas A, Goulas A, Papazisis G, Chourdakis M. The role of cannabidiol oil in schizophrenia treatment. a systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2020 Sep;291:113246. doi: 10.1016/j.psychres.2020.113246. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32599446.)

El riesgo de causar dependencia parece ser bajo para el uso de cannabidiol. Cuando se excluyen los estudios en epilepsia, cannabidiol puede causar, como efecto adverso diarreas con un odd ratio respecto placebo de 5,04(IC95%: 1,44-17,11). La mayor frecuencia de efectos adversos en los estudios de epilepsia parecen deberse a interacciones con los fármacos antiepilépticos – que aumentan la hepatotoxicidad y disminuyen el estado de alerta -y a problemas neurológicos de los sujetos de estudio. (Chesney E, Oliver D, Green A, Sovi S, Wilson J, Englund A, Freeman TP, McGuire P. Adverse effects of cannabidiol: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Neuropsychopharmacology. 2020 Oct;45(11):1799-1806. doi: 10.1038/s41386-020-0667-2. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32268347; PMCID: PMC7608221.). Además de los medicamentos hepatotóxicos y depresores del SNC, tiene potencial de interacción con cannabidiol los sustratos de los enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8 y 2C9, UGT 1ª9 y 2B7.(Huestis MA, Solimini R, Pichini S, Pacifici R, Carlier J, Busardò FP. Cannabidiol Adverse Effects and Toxicity. Curr Neuropharmacol. 2019;17(10):974-989. doi: 10.2174/1570159X17666190603171901. PMID: 31161980; PMCID: PMC7052834.). Así mismo se ha detectado un descenso del apetito como efecto adversos entre los usuario del cannabidiol (Spanagel R, Bilbao A. Approved cannabinoids for medical purposes - Comparative systematic review and meta-analysis for sleep and appetite. Neuropharmacology. 2021 Sep 15;196:108680. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108680. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34181977.).

El antidepresivo mirtazapina parece mejorar los problemas de sueño y apetito relacionados con la abstinencia cannabica (Haney M, Hart CL, Vosburg SK, Comer SD, Reed SC, Cooper ZD, Foltin RW. Effects of baclofen and mirtazapine on a laboratory model of marijuana withdrawal and relapse. Psychopharmacology (Berl). 2010 Aug;211(2):233-44. doi: 10.1007/s00213-010-1888-6. Epub 2010 Jun 3. PMID: 20521030; PMCID: PMC3323354.), pero es metabolizado por el CYP 1A2, (Mirtazapina, ficha técnica, AEMPS, accesible en FT_67068.pdf (aemps.es), acceso el 07-sep-2022)lo que supone un inconveniente para el uso de cannabidiol al implicar riesgo de interacción farmacológica.

Desde el punto de vista biofarmaceutico, se ha observado diferencias entre los diferentes preparados galénicos de cannabidiol, alcanzandodose Cmax de más rápidamente a menos con el spray para la mucosa oral, formas sólidas orales y por uñtimo formas líqudas orales. La cinética de absorción oral es de orden cero, implicando menor biodisponibilidad a dosis más altas. (Lim SY, Sharan S, Woo S. Model-Based Analysis of Cannabidiol Dose-Exposure Relationship and Bioavailability. Pharmacotherapy. 2020 Apr;40(4):291-300. doi: 10.1002/phar.2377. Epub 2020 Mar 10. PMID: 32058609.). Aunque las diferentes formulaciones de cannabidiol conducen a diferencias de niveles plasmáticos para la misma dosis en peso, no se parecían diferencias entre ellas en las respuestas a estímulos emocionales (Crippa JA, Pereira Junior LC, Pereira LC, Zimmermann PM, Brum Junior L, Rechia LM, Dias I, Hallak JE, Campos AC, Guimarães FS, Queiroz RH, Zuardi AW. Effect of two oral formulations of cannabidiol on responses to emotional stimuli in healthy human volunteers: pharmaceutical vehicle matters. Braz J Psychiatry. 2022 Jan-Feb;44(1):15-20. doi: 10.1590/1516-4446-2020-1684. PMID: 34076067; PMCID: PMC8827362. ). Los efectos psicológicos en el stress (ansiolisis, sedación y otros) relacionados con la ingesta de cannabidiol parecen estar relacionados con las expectativas, más que con un efecto farmacológico (Crippa JA, Pereira Junior LC, Pereira LC, Zimmermann PM, Brum Junior L, Rechia LM, Dias I, Hallak JE, Campos AC, Guimarães FS, Queiroz RH, Zuardi AW. Effect of two oral formulations of cannabidiol on responses to emotional stimuli in healthy human volunteers: pharmaceutical vehicle matters. Braz J Psychiatry. 2022 Jan-Feb;44(1):15-20. doi: 10.1590/1516-4446-2020-1684. PMID: 34076067; PMCID: PMC8827362.)

 E. Pol Yanguas