

La pacificación de la amazonía fue encomendada a su fiel servidor Pedro de Ursúa mientras que la conquista de los Chiriguanos y de los llanos de Condorillo sería confiada a Andrés Manso. Se extendió hacia Chile donde fundó las ciudades de Cuenca (1558), Mendoza y Osorno (1559), instituyendo la Audiencia de Chuquisaca.
La política social y militar llevada a cabo por Hurtado de Mendoza provocó fuertes críticas, especialmente entre los exiliados, quienes elevaron sus quejas al rey Felipe II. El rey prudente consideró que la rigidez política del virrey no era conveniente en una región que aún mantenía latente riesgos de guerras civiles por lo que decidió sustituir a don Andrés por don Diego López de Zúñiga, conde de Nieva. La noticia no causó buena impresión en el marqués que falleció el 30 de marzo de 1561.