Antiepilépticos y cognición

 Autores:  Silvia Marín Cárdenas (Psicologa) y Emilio Pol Yanguas (Farmacéutico)

Además de para el tratamiento de los diversos síndromes epilépticos, los medicamentos antiepilépticos se han autorizado como sedante (fenobarbital), en la profilaxis de las migrañas (topiramato), para el trastorno generalizado de ansiedad (pregabalina), para dolores neuropáticos (gabapentina, pregabalina y carbamazepina), para el síndrome de abstinencia alcohólica (carbamazepina) y trastorno bipolar (carbamazepina, valproato y lamotrigina). Además, según Grunze (2008), los antiepilépticos se utilizan ampliamente en el entorno psiquiátrico en indicaciones no aprobadas por las agencias del medicamento, principalmente en síndromes de abstinencia de alcohol y benzodiacepinas, trastornos de pánico, ansiedad, demencia, esquizofrenia, trastornos afectivos bipolares, y trastornos de personalidad. En tanto, estos medicamentos se vienen prescribiendo desde hace años para la mejora de los síntomas específicos como la agresión y deterioro cognitivo que presentan los trastornos afectivos y esquizofrenia. También se empelan para otros problemas neurológicos que los enfermos mentales padecen comórbidamente (Zaremba et al., 2006).

El 20% de pacientes con esquizofrenia que no mejoran del todo con antipsicóticos se combina con anticonvulsivos; por ejemplo, elvalproato y, carbamazepina disminuyen la actividad dopaminérgica en la zona mesoprefrontal aliviando los síntomas psicóticos en pacientes refractarios a la terapia de neurolépticos. De esta manera, el uso de la carbamazepina está recomendado cuando estos pacientes son refractarios a la terapia tradicional de neurolépticos. Pero en otro estudio, el tratamiento con valproato combinado con antipsicótico no se ha encontrado evidencia en su eficacia (Zaremba et al., 2006).También, se ha analizado la eficacia en la capacidad de la lamotrigina como tratamiento terapéutico en personas con esquizofrenia que no responden a la intervención con antipsicóticos, en este caso, este antiepiléptico bloquea las neuronas hiperexcitadas e inhibe la liberación patológica del glutamato en el área prefrontal demostrando mayor eficacia en el control de los síntomas positivos, aunque no se observó mejoría en la sintomatología negativa (Tiihonen et al., 2003). Clonazepam es una benzodiazepina clasificada como anticonvulsivante, con los efectos cognitivos adversos propias de esta familia química.

Por otro lado, los fármacos empleados en el trastorno bipolar son conocidos como eutimizantes, suelen actuar a través de la potenciación GABAérgica, pero también interactúan directamente con canales iónicos y poseen actividad anticolinérgica. Se han descrito efectos mixtos sobre los diferentes componentes de las funciones cognitivas (Xu et al., 2020).

Tanto litio como valproico deterioran la valoración global de la función cognitiva, ambos afectan negativamente a la memoria verbal inmediata (Senturk et al., 2007), pero este último se asocia con peores resultados en la valoración de la memoria de trabajo que el primero, no encontrándose diferencia entre ellos en las memorias verbal y no verbal, función ejecutiva y rapidez de procesamiento, además junto a la fenitoína y carbamazepina tiene un efecto negativo sobre la comprensión, integración cognitiva y memoria (Hernández et al., 2005; Muralidharan et al., 2015; Sabaa et al. 2020). También se observó deterioro cognitivo en voluntarios sanos con oxcarbazepina, y este no fue diferente del ocasionado por fenitoína (Salinsky et al; 2004). Lamotrigina ha mostrado un menor impacto cognitivo que valproato, carbamazepina y otros anticonvulsivantes (Dias et al., 2012). Los efectos cognitivos negativos sobre la memoria de trabajo, tiempo de reacción y exactitud del recuerdo causados por topiramato, que se emplea fuera de indicación en la enfermedad mental grave, parecen de la índole de los antiepilépticos más antiguos como carbamazepina (Barkley et al., 2018; Malagón-Valdez, 2003). Incluso a dosis bajas empleadas en la profilaxis de las crisis migrañosas, topiramato causa enlentecimiento del pensamiento, dificultades de cálculo, dificultades de concentración y en las pruebas verbales, y aunque hay desarrollo de tolerancia con el uso continuado es menor que para otras reacciones adversas, de modo que a los 2 meses continúan afectando de manera importante a uno de cada 5 pacientes (Öztürk B et al 2019). Se notifica pérdida de memoria en el 35% de los sujetos con zonisamida, problemas de atención en el 27%, después de 1 años de tratamiento continuado el 47% aún sigue quejándose de deterioro cognitivo (Eddy et al, 2011). Pregabalina puede producir pensamientos anormales hasta en el 8% de los usuarios, efecto que parece dosis dependiente (Eddy et al 2011). Aunque levetiracetam ha mostrado mejorar las funciones cognitivas en un 15% de los sujetos, en otro 5% parece deteriorarlas (Eddy et al, 2011). La politerapia anticonvulsiva parece potenciar los efectos negativos cognitivos (Javed et al., 2015).

Se han atribuido distintos mecanismos a la disfunción cognitiva inducida por los anticonvulsivantes, bien suprimiendo la excitabilidad neuronal, o bien incrementando la neurotransmisión inhibidora (Suarez, 2007). Aunque en ocasiones se producen deterioros agudos relacionados con intoxicaciones puntuales, con frecuencia causan con el uso continuado un declive insidioso del cociente intelectual, no siempre reversible al suprimirlos, y posiblemente relacionados con las propiedades estabilizadoras de las membranas neuronales (Trimble, 1979). La alteración de la coordinación visomotora observada con fenitoína parece estar relacionada con toxicidad cerebelosa ocasionada por el uso crónico de este fármaco, y ello sería responsable de los déficits en la memoria procedimental (Pulliainen el al, 1995). Parece que el tiempo de evaluación de estímulos esta prolongado por efecto de los anticonvulsivantes, independientemente del tiempo de respuesta o ejecución, por tanto, son principalmente las funciones mentales, no motoras, las que principalmente dificultan, y este efecto parece independiente del fármaco empleado (Akaho, 1996).

Se han asociado a la alteración que causan en la actividad eléctrica del cerebro observadas en el electroencefalograma (EEG), como ralentización de frecuencia dominante, incremento de la actividad Theta y reducción de la actividad Delta. Estos son efectos contrarios a los que se observan al realizar tareas de memoria en individuos sanos en ausencia de fármacos anticonvulsivantes (Meador et al., 1993; Salinsky et al., 2004). La desregulación de la activación /desactivación de las redes frontales de trabajo han sido implicadas en pérdida de capacidades verbales (Xiao el al, 2018) (Wandschneider et al, 2017). El déficit de folato originado con anticonvulsivantes también se ha asociado al deterioro cognitivo y la administración de la vitamina puede mejorar este deterioro (Hernández et al., 2005). Otros explican el deterioro cognitivo inducido por anticonvulsivantes por un aumento de la actividad acetilcolinesterasas cerebral asociado con su empleo (Mishra y Goel, 2015).

Los sujetos con alto funcionamiento cognitivo parecen más sensibles a los efectos deletéreos sobre las capacidades mentales de los anticonvulsivantes (Barkley et al., 2018). Estos efectos se manifiestan más claramente en las tareas de alta exigencia cognitiva (Akaho, 1996). Ante las dificultades de ejecución de tareas inducida por los anticonvulsivantes, el cerebro recurre a efectuar un reclutamiento compensatorio de recursos adicionales, para poder mantener el desempeño (Babu Henry Samuel et al., 2018).

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