Antipsicóticos, exceso de mortalidad en esquizofrenia y muertes por suicidio o por enveneamiento

Esquizofrenia y mortalidad(algunas notas)Emilio Pol Yanguas
El riesgo estandarizado de mortalidad entre personas con enfermedad mental es 2,22 (2,12-2,33) veces superior al de la población general. El 67,3% de las muertes entre enfermos mentales se deben a “causas naturales”, 17,5% a causas “no naturales” y el 15,2% a “causa desconocida”. El riesgo relativo de mortalidad entre los sujetos con psicosis 2,54 (2,35-2,75), suprior a la de cualquier otro trastorno mental y al del  conjunto de todas las enfermedades mentales 2,22 (2,12-2,33).  El riesgo relativo de mortalidad de los enfermos mentales en comparación con el grupo de comparación ha ido aumentando a lo largo de las décadas, desde 1,79 antes de los años 70s del siglo XX hasta 2,47 al inicio del siglo XXI. (Walker ER. JAMA Psychiatry 2015, 74:334-41)
El exceso de mortalidad en la esquizofrenia se debe fundamentalmente al aumento del riesgo de suicidio y al de muerte por causa “natural”. El riesgo de suicidio aumenta durante el primer año tras el diagnóstico, para descender progresivamente durante los dos años siguientes y volver a incrementarse posteriormente y de forma constante. El suicidio da cuenta de un 30% del exceso de mortalidad. Una vez efectuado el diagnostico en la actualidad es improbable que el sujeto no sea medicado. Se suele decir que existe un lapso de 2-3 años entre los primeros síntomas de psicosis y diagnóstico de esquizofrenia, pero no parece que haya un aumento del riesgo de suicidio en este lapso de tiempo, al menos no se ha estudiado. Los datos dicen que es después del diagnóstico (y por tanto del inicio del tratamiento) cuando aumenta el riesgo de suicidio. La proporción de muertes por suicidio ha descendido en los últimos años, desde el 10% en 1990 al 4,9% en 2005. El riesgo de muerte por otras causas violentas también se eleva, pero son entre 4-6 veces menos frecuentes que el suicidio. El aumento de muerte por causas naturales da cuenta del 60% del exceso de mortalidad. Destacan las muertes de origen cardiovascular. Los antipsicóticos pueden aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular al afectar directamente al funcionamiento cardiaco o vascular o al facilitar el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (síndrome metabólico). La polifarmacia antipsicótica ha sido identificada con un factor que aumenta la mortalidad en 2,5 por cada antipsicótico extra, sin mostrar beneficios claros. Se ha argumentado que la polifarmacia puede ser un indicador indirecto de la gravedad del trastorno o de su resistencia a la farmacoterapia, pero ninguno de estos dos factores se ha asociado con exceso de mortalidad.  (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9)
En conjunto en Inglaterra y Gales, se registraron 15444 muertes atribuibles al envenenamiento con antipsicóticos entre 1993 y 2013. El 5% fueron atribuibles a abuso de sustancias/dependencia; el 36% a envenenamiento no intencionado, el 29% a autoagresión intencionada, y el restante 30% no pudo clasificarse en ninguna de las anteriores categorías. Los grupos de edad en los que se dieron mayor frecuencia de envenenamiento con antipsicóticos fue en 4º y 5º década de vida. La cifra de muertes por envenenamiento con antipsicóticos ha ido aumentando progresivamente, desde 1,0/millón de habitantes en 1993, a 1,5/millón de habitantes en el 2000 y alcanzando la cifra de 1,9/millón habitantes en 2013.  Durante este periodo de tiempo el número de muertes atribuibles a envenenamiento intencional con antipsicóticos se ha mantenido estable, 35 en 1993 y 38 en 2013. Por tanto el aumento de mortalidad antes señalado se debe a envenenamientos accidentales (no intencionados), que pasaron de 8,3 casos/año en el periodo 1993-2000 (si endo los fármacos más frecuentemente implicados tiroidazina y clorpormazina) a 15,1 casos/año en el periodo 2001-2013 (siendo clozapina, olanzapine,  quetiapina, amisulpride, clorpormazina y sulpiride  los antipsicóticos mencionados más frecuentemente) Para el total de casos de envenenamiento por antipsicóticos las cifras fueron 25,5 casos/año (1993-2000) y 37,2 casos/año (2001-2013). Dado que en el año 2000 se retiró la tioridazina del mercado británico, precisamente por el riesgo de muerte accidental, las posibles ventajas de esta medida parecen haber sido sobrecompensadas por los riesgos del uso de fármacos alternativos. Al considerar la frecuencia de prescripciones se encontró que el número de muertes atribuibles a envenenamiento por antipsicóticos se mantuvo entre el 11, 3 y el 17,1/millón de prescripciones “comunitarias del sistema público”/año entre 2001 y 2013.  El 96% de estas muertes implicaron antipsicóticos de 2º generación. Los mecanismos que llevan a la muerte tras una sobredosis de antipsicóticos implican prolongación QTc del ECG, coma, depresión respiratoria y convulsiones. Amisulprida presenta un riesgo de prolongación QTc similar al de tioridazina. Quetiapina se suponía un agente que solo tenía un efecto moderado sobre el intervalo QTc, pero recientemente la FDA a avisado que este riesgo puede ser mayor de lo que inicialmente se pensaba. Clozpina posee una elevada toxicidad en sujetos que nohan desarrollado  tolerancia a sus efectos adversos, esto puede suponer un riesgo importante para pacientes no adherentes que retoman el tratamiento a dosis terapéuticas tras un periodo de incumplimiento  durante el cual han perdido la tolerancia. (Handley S, Patel MX, Flanagan RJ. Antipsychotic-related fatal poisoning, England and Wales, 1993-2013: impact of the withdrawal of thioridazine. Clin Toxicol (Phila). 2016;54:471-80). Por otra parte la lenta absorción de olanzapina tras ingesta oral (incluso en las formas “flas administradas sublingualmente” puede dar lugar a la administración repetida en casos de uso “según necesidad” y sobredosis con desenlace fatal. (Markowitz JS y cols, J Clin Pharmcol 2006; 46:164-71).   
No todas las intoxicaciones por antipsicóticos son directamente mortales, aunque pueden suponer un aumento del riesgo de muerte. Un estudio que identificó 2289 pacientes que habían sufrido intoxicación por antipsicóticos en Dinamarca entre agosto del 2006 y diciembre del 2013, que fueron seguidos hasta  marzo del 2014, durante una media de 3,1 años,  suponiendo una observación total de 7306 personas-año. El 27,9% de los casos se consideraron graves y el 64,4% como moderados, el resto se consideraron leves (0,9%) de gravedad desconocida (6%). Solo 11 sujetos (0,5%) fallecieron en los primeros 30 días tras la intoxicación. Un total de 643 sujetos repitieron el envenenamiento una o más veces durante el seguimiento, de modo que al año el riesgo era del 18%, y del 36% a los 7 años. Al final de seguimiento, habían fallecido  150 sujetos (6,6%), frente a 16,7 muertes esperadas en la población de referencia, lo que supone un mortalidad estandarizada 9 veces superior. El 33,3% de las muertes durante el seguimiento fueron suicidios, y el 15,0% accidentales, el resto se consideraron causas naturales. Entre los factores asociados a desenlace fatal durante el seguimiento, se identificaron, la edad, ser varón, el diagnóstico de abuso de sustancias, la gravedad del envenenamiento índice, y el padecer enfermedades pulmonares. Los antipsicóticos más frecuentemente implicados fueron clorprotixeno  (42,1% de los casos), quetiapina (35,4% de los casos) y olanzapina (9,0%). Sin embargo cuando la frecuencia de casos se expresa por 100.000 DDD dispensadas, el primer lugar lo continuó coupando elclorprotixeno (10,12 casos/100.000 DDD), pero el segundo lugar lo ocupa levomepromazina (4,16 casos/100.000 DDD) , seguido de asenapina  (2,33 casos/100.000 DDD) y  de quetiapina (2,16 casos /100.000 DDD).  Aunque amisulpride presentó la mayor mortalidad relativa (HR: 4,6 IC95%: 1,2-18,8). Aunque las sustancias que más frecuentemente acompañaron a las intoxicaciones por antipsicóticos fueron las benzodiacepinas y el etanol, solo la co-ingestión de inhibidores selectivos de recaptación de noradrenalina-serotonina se asociaron con mal pronóstico (HR 1,56; CI95%: 1,0-2,43). (Toft S y cols. Clinical Toxicology 2017; 55:267-74)Para comparar los efectos  de los antipsicóticos de segunda generación con los de  primera generación después de ingestión tóxica aguda, se ha realizó un estudio retrospectivo sobre los registros del Sistema de control de envenenamiento de California durante un periodo de 10 años, entre 1997 y 2006. Se identificaron los casos en los estaban implicados adultos entre 18 y 65 años, que hubieran ingerido antipsicóticos de primera o de segunda generación, y que fueron remitidos a servicio de cuidados de salud para evaluación y tratamiento. Se excluyeron los casos que no llegaron a un servicio de cuidados de salud o lo abandonaron contra consejo médico, o si se había producido co-ingestión de otro tipo de fármaco, alcohol u otro tipo de sustancia, o si en el registro no constaba el desenlace final, o si había co-ingestión de antipsicóticos de primera y segunda generación simultáneamente. Con estos criterios de inclusión y exclusión de 8288 casos de intoxicaciones que implicaban sobredosis de antipsicóticos, se emplearon para el análisis 1975 casos, de los que 1568 implicaban antipsicóticos de segunda generación (APSG) y 407 de primera (APPG). No se detectaron diferencias en sexos, ni en edad entre los usuarios de ambos grupos. Un efecto adverso mayor, se definió como cuando a consecuencia de la exposición se producían síntomas que amenazaron la vida o dieron lugar a síntomas residuales significativamente discapacitante o deformante. El riesgo de resultado de muerte o efecto adversos mayor fue significativamente superior (OR: 1,71; 95%CI= 1,09-2,71) cuando la intoxicación implicó un APSG  (143 casos o 9,1% de efecto adversos mayores y 3 casos de muerte o 0,2%) frente a la intoxicación con un APPG  (25 casos o 5,7% de efectos adversos mayores y ningún caso de muerte). Los síntomas más frecuentemente asociados con los efectos adversos mayores fueron, en el caso de APSG, 75 casos de coma, 31 casos de depresión respiratoria y 11 casos de convulsiones; en el caso de los APPG, fueron 11 casos de coma, 9 casos de alteraciones de la conducción cardiaca y 5 casos de probable o posible síndrome neuroléptico maligno. Los 3 casos de muerte implicaron a quetiapina. Los pacientes que ingirieron APSG presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar depresión respiratoria (OR=2,39; 95%CI=1,09-5,26), coma (OR=2,18; 95%CI=1,30-3,65), o hipotensión (OR=1,80; 95%CI=1,23-2,63). Los que ingirieron APPG, presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar distonías (OR=0,12; 95%CI=0,08-0,19), rigidez (OR=0,30; 95%CI=0,10-0,90) o posible o probable síndrome neuroléptico maligno (OR=0,21; 95%CI=0,05-0,77). En términos de intervenciones médicas utilizadas, la intubación (OR=2,49; 95%CI=1,69-3,86), ventilación mecánica (OR=2,79; 95%CI=1,56-4,98) y la administración de fluidos intravenosos (OR=1,88; 95%CI=1,44-2,46) fueron significativamente más frecuentes entre los que ingirieron APSG. Los tres APSG que más veces se vieron implicados fueron quetiapina (939 casos), olanzapina (333 casos) y risperidona (220 casos). Los tres APPG más frecuentes fueron clorpromazina (117 casos), haloperidol (99 casos) y tioridazina 82 casos). Los dos síntomas más frecuentes con cada uno de estos fármacos fueron, para quetiapina: hipotensión (165 casos, 17,6%) y coma (96 casos, 10,2%); para olanzapina: coma (34 caso, 10,2%) e hipotensión (21 casos, 6,3%); para risperidona: hipotensión (29 casos; 13,2%) y distonía (19 casos, 8,6%); para clorpromazina: hipotensión (10 casos, 8,6%) y coma (8 casos, 6,8%); para haloperidol: distonia (39 casos, 39,4%) e hipotensión (8 casos, 8,1%) y para tioridazina: prolongación QTc (14 casos, 17,1%) e hipotensión (10 casos, 12,2%). Ciranni MA, Kearney TE, Olson KR. Comparing Acute Toxicity of First- and Second-Generation Antipsychotic Drugs: A 10-Year, Retrospective Cohort Study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 122-9
Aproximadamente el 40% de los sujetos con psicosis efectúan un intento de suicidio a lo largo de su vida. Entre las personas seguidas desde su primer episodio psicótico, las tasas de suicidio durante los primeros 4-5 años están entre el 1 y 3%. Antes del inicio del tratamiento, la frecuencia de intento de suicidio o conducta autolesiva es del orden del 10-14%. Pero las tasas de suicidio continúan elevadas tras el inicio del tratamiento, entre 2,9-11% al año, 11,3% a los 2 años, 18,2% a los 4 años y del 21,6% antes de los 8 años.  (Robinson J y otros, Schizophrenia Research 2010; 116:1-8). En un estudio de casos-controles para identificar factores predictores de suicidio cometido durante el seguimiento de una cohorte de pacientes tras su primer episodio psicótico, se encontró que las únicas variables predictivas fueron “conducta autolesiva no suicida anterior” y  “experiencia de sucesos negativos recientes”; sorprendentemente el incumplimiento con la farmacoterapia no aumento el riesgo de suicidio (de hecho la proporción de incumplidores fue ligeramente mayor entre los sujetos que no intentaron suicidarse). (Fedyszyn y cols.  Schizophrenia Research 2012; 140:17-24). En una reevaluación de los datos de un ensayo clínico que trataba de comparar risperidona frente  a haloperidol en primero episodios de psicosis, encontró que la ideación suicida se correlacionaba significativamente con la presencia de “acatisia observabada” (aunque no con la acatisia subjetiva), junto con el humor depresivo, ser más joven y emplear propranolol (que se empelaba justoamente para tratar la acatisia). No se encontró influencia tampoco del tipo de neuroléptico empleado, ni con la ansiedad. Aunque, la curvas temporales de máxima puntuación de acatisia y  de ideación suicida no se diferenciaron de forma estadísticamente significativa,  la presencia de acatisia era simultánea o preceda a las ideas suicidas, apuntando hacia una posible relación causa efecto. (Seemüller F y cols Journal Clinica Psychopharmacology 2012; 32:694-8).
Un estudio trató de evaluar la capacidad de los antipsicóticos para prevenir el suicidio. Para ello utilizo todos los datos disponibles en la FDA de los ensayos clínicos controlados con placebo o control activo, de tres antipsicóticos (olanzapina, risperidona y quetiapina).Las tasas anuales de suicidio e intento de suicidio basado en exposición paciente-año”  fueron respectivamente de 1,8% y 3,3% con placebo, 0,9% y 5,7% con el antipsicótico de referencia y 0,7% y 5% con el antipsicótico a ensayo. Las diferencias entre los tres grupos en ambas variables carecieron de significación estadística (p=0,6 para suicidios consumados y p=0,7 para intentos de suicidios).(Khan A y cosl Am J Psychiatry 2001; 158:1449-54).
Clozapina se ha propuesto como el antipsicótico de elección en sujetos psicóticos con ideación suicida (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9). La mayoría de los estudios que apoyan este uso son de carácter observacional. Solo un estudio es randomizado controlado y prospectivo. Este estudio incluyo 980 sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, de 2 años de duración. Comparaba la frecuencia de suicidios e intentos de suicidios entre los pacientes asignados a clozpaina y los asignados a olanzapina. Mientras que menos pacientes tratados con clozapina que con olanzapina realizaron intentos de suicidios (34 vs 55; p=0,03), más pacientes en el grupo de clozapina que en el de olanzapina lograron el suicidio (5 vs 3; p=0.73), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El número de muertes por otros motivos también fue mayor en el grupo de clozapina (8 vs 5; p=0,42). Estos datos parecen indicar que aunque es posible que clozapina reduzca la ideación y compulsión suicida, su empleo no ha mostrado aun reducir la mortalidad, ni por esta causa, ni la global, e incluso podría ser que las aumentara. (Meltzer HY. (InterSePT) Arch Gen Psychiatry 2003; 60:82-91)