Antipsicóticos típicos.- atípicos una tomadura de pelo

Se acaba de publicar un interesante ensayo clínico comparado haloperidol decanoato frente a paliperidona palmitato, en JAMA-Psychiatry. Adjunto enlace: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1872816. Paliperidona palmitato no parece ni más efectivo, ni más seguro que haloperidol decanoato ¿para que pagar entonces tanta diferencia de precio?.
Hace meses publicamos en el blog otro ensayo clínico comparando antipsicóticos depot de 1º y 2º generación, es decir caros y baratos; flufenazina decanoato o haloperidol decanoato frente risperidona microesferas de liberación sostenida inyectable, ensayo randomizado abierto, aquí el enlace http://www.tecnoremedio.es/2012/10/comparacion-entre-antipsicoticos-depot.html
En breve incorporaremos nuestro comentario sobre el nuevo ensayo. Mientras recupero un informe antiguo, que escribimos hace años, a colación de las supuestas bondades de los nuevos antipsicóticos.
 
Recuperando notas de hace años, pero que pueden ser útiles.
Antipsicóticos típicos.- atípicos, … una tomadura de pelo … risperidona un haloperidol caro y empeorado, … olanzapina una versión desmejorada y encarecida de la clorpromazina.
Autores: J.M. Ivorra Cano(Licenciado en Medicina; Especialista en Psiquiatra), J. Lledó Sala (Diplomado en Enfermería; Especialista en Salud Mental), F. Martinez Grandos (Licenciado en Farmacia, Master en Psicofarmacología), C. Moñino Martinez (Licenciada en Psicología, Especialista en Salud Mental), E. Pol Yanguas (Doctor en Farmacia; Especialista en Farmacia de Hospital).
 
Un poco de historia.  La clorpromazina se introdujo en clínica a principio de los años 50, mostrándose un fármaco eficaz para el  tratamiento de la esquizofrenia. A finales de esa misma década se introdujeron el tioxanteno y el haloperidol. En los años 60 aparecieron sulpiride y clozapina. Posteriormente se ha sintetizado un gran número de otros compuestos con actividad antipsicótica, con la esperanza mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios. Todas estas sustancias tienen en común la acción bloqueadora de los receptores de dopamina. Se muestran igualmente efectivos, pero se diferencian en la potencia y el perfil de efectos secundarios que ocasionan. Como regla general se dice que los antipsicóticos de alta potencia o incisivos, por ejemplo haloperidol, presentan predominantemente efectos secundarios de tipo extrapiramidal; mientras que los antipsicóticos de baja potencia o sedativos, por ejemplo tioridazina, presentan bajo riesgo de efectos secundarios de tipo extrapiramidal pero más efectos cardiovasculares y sedantes. Las diferencias en el perfil de efectos secundarios tienen su base en la diferencia del perfil de unión a distintos tipos de receptores. La elección entre ambos tipos de antipsicóticos se basa en la inconveniencia y/o el rechazo de los efectos secundarios ^{(1, 2)}.
Como consecuencia de las características propias de la enfermedad esquizofrénica y también de los efectos secundarios de la medicación antipsicótica, el cumplimiento terapéutico constituye un problema considerable, que compromete seriamente la eficacia de estos fármacos. El desarrollo de las formas farmacéuticas de deposito para liberación sostenida, paliaron parcialmente este problema ⁽³⁾al permitir la administración de medicamento en inyecciones intramusculares cada pocas semanas, en lugar de la administración oral diaria. Desde hace décadas, en nuestro país hay registradas cuatro especialidades farmacéuticas con antipsicóticos de deposito: flufenazina decanoato, pipotiazina decanoato, zuclopentixol decanoato y haloperidol decanoato ⁽⁴⁾. Curiosamente una de estas sustancias, haloperidol decanoato, pese a estar registrada, nunca se ha comercializado y si alguien quiere utilizarla debe recurrir al negociado de medicamentos extranjeros del ministerio. Paradójicamente, los estudios han mostrado indicios de una infrautilización en cuanto a prevalencia de uso junto a una sobreutilización en cuanto a las dosis por sujeto tratado una vez decidido el uso de estos fármacos como estrategia para facilitar el cumplimiento ⁽⁵⁾. Aunque los antipsicóticos son fármacos efectivos, y reducen notablemente la sintomatología psicótica en su conjunto, algunos grupos de síntomas, los conocidos como síntomas negativos, responden con menos intensidad y menos rápidamente de lo que sería deseable. Además una considerable fracción de personas afectadas de esquizofrenia (30%) continúan presentando síntomas conocidos como residuales, a pesar de un buen cumplimiento. Otras personas (8%) incluso no responden en absoluto al tratamiento antipsicótico, se habla entonces de resistencia al tratamiento. Las tasas respuesta aceptable al tratamiento con antipsicótico son del 62%. ⁽³⁾.
La clozapina se introdujo en 1965 pero fue en 1989 cuando pareció revelar un perfil de efectividad superior a los antipsicóticos conocidos hasta el momento, además se mostró desprovista de efectos adversos extrapiramidales. Resultó de especial interés su utilidad en pacientes que padecían discinesia tardía, un efecto secundario muy incapacitante y consecuencia del uso prolongado de antipsicóticos. Tampoco causa hiperprolactinemia. Desgraciadamente su toxicidad hematológica hace que sea un fármaco de uso restringido a pacientes que no han presentado repuesta a varios ensayos con al menos otros dos fármacos antipsicóticos, o que padezcan discinesia tardía. A pesar de estos problemas, clozapina inauguró una nueva era de optimismo en el tratamiento de la esquizofrenia. Y tras ella el lanzamiento comercial de una nueva oleada de fármacos antipsicóticos: remoxipride, risperidona, amisulpride, olanzapina, sertindole, quetiapina, ziprasidona, zotiepina, aripiprazol y otros. Estos nuevos fármacos son conocidos en su conjunto como antipsicóticos atípicos, o de nueva generación, con el fin de distinguirlos de los fármacos anteriores, que en su conjunto pasaron a denominarse antipsicóticos típicos o clásicos. Durante el 2003 se ha comercializado en España la risperidona en forma de liberación sostenida para inyección intramuscular cada 2 semanas ⁽⁶⁾.
 
El término “antipsicótico atípico” es en sí controvertido, por impreciso y ambiguo. ¿qué pretende significar?.
1)   Menos efectos secundarios totales, y específicamente:
a)   pocos efectos extrapiramidales y ausencia de riesgo de discinesia tardía
b)   efecto hiperprolactemiante mínimo o nulo, es decir menor afectación de la vida sexual del paciente.
2)   Mayor efectividad, específicamente:
a)   contra los síntomas negativos, depresivos y cognitivos de la esquizofrenia
b)   tasa de respuesta superiores a los antipsicóticos clásicos
3)   Mayor eficacia:
a)   menos tasas de abandono
b)   menos frecuencia de recaídas
c)   mayor facilidad de integración socio-laboral
4)   Mecanismo de acción singular:
a)   antagonismo selectivo de receptores de serotonina y dopamina (risperidona)
b)   antagonismo sobre múltiples receptores (olanzapina)
c)   antagonismo selectivo D2 (amisulpride)
d)   antagonismo parcial de los receptores D2 (aripiprazol)
 
Desde un punto de vista clínico son de interés los tres primeros puntos. Naturalmente estas pretendidas ventajas tienen un precio, en ocasiones elevado. Actualmente hay 2 antipsicóticos típicos entre los tres medicamentos que consumen más gasto farmacéutico en nuestro país ⁽⁷⁾. No habría inconveniente si realmente los nuevos antipsicóticos presentan, respecto a los más antiguos, las ventajas que prometen. De ser evidentes las ventajas de los nuevos antipsicóticos sobre los antiguos, los nuevos antipsicóticos deberían convertirse en fármacos de primera elección en el tratamiento de la esquizofrenia.
Existen diversas guías y algoritmos para el tratamiento de la esquizofrenia ^(8-12). La principal divergencia entre las diversas guías radica en la elección o no de los llamados antipsicóticos atípicos como primera elección, en detrimento de los típicos que pasarían a ser segunda elección ⁽¹³⁾. Debatir este  punto es el objeto del presente artículo. Para ello iremos abordando y comentando los argumentos más frecuentes para recomendar el uso de antipsicóticos atípicos como agentes de 1º elección.
 
La eficacia y la seguridad de los nuevos antipsicóticos comparados con los clásicos:
La evidencia de la efectividad comparada de los nuevos antipsicóticos frente a los antiguos es en general de baja calidad, basada en estudios clínicos a corto plazo y dificil de generalizar ⁽¹⁴⁾.
Leutch y cols ⁽¹⁵⁾ realizaron un meta-análisis con la finalidad de resumir la eficacia y tolerabilidad de los nuevos antipsicóticos risperidona, olanzapina, sertindol y quetiapina en la esquizofrenia, en comparación con placebo y con los antipsicóticos convencionales. Concluyeron que los nuevos antipsicóticos eran más eficaces que placebo. Encontraron que quetiapina y sertindol era tan efectivos como haloperidol, y que risperidona y olanzapina eran ligeramente más efectivos que haloperidol en el tratamiento de la sintomatología global de la esquizofrenia. Además, al contrario de la opinión ampliamente difundida, tanto los antipsicóticos atípicos como los convencionales se mostraron más efectivos que placebo con respecto a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Risperidona y olanzapina se mostraban solo ligeramente superiores a haloperidol para los síntomas negativos, sertindol se mostró igual que haloperidol, pero quetiapina era ligeramente menos efectiva que haloperidol. Todos los nuevos antipsicóticos se asociaban con una menor frecuencia de uso de antiparkinsonianos que haloperidol.
Con la finalidad de desarrollar recomendaciones sobre el uso de nuevos antipsicóticos, que se sustentaran en la evidencia aportada por los datos, Geddes y cols, ⁽¹⁶⁾realizaron una revisión sistemática y un análisis de meta-regresión de los ensayos clínicos randomizados y controlados. Encontraron una sustancial heterogeneidad entre estudios, tanto para la magnitud de la reducción de los síntomas como para la tasa de pérdidas, incluso cuando se evaluaba la misma pareja  antipsicótico atípico – antipsicótico convencional. El análisis de meta-regresión sugirió que dicha heterogeneidad podría ser explicada por la dosis de antipsicótico convencional empleada en la comparación. Cuando las dosis de antipsicótico convencional eran equivalentes o menores a 12 mg de haloperidol, los antipsicóticos atípicos no mostraron beneficios en términos de eficacia ni de tolerabilidad global, aunque si produjeron menos efectos secundarios extrapiramidales. Es decir los antipsicóticos atípicos no presentan menos efectos adversos totales que haloperidol, solo menos efectos extrapiramidales, luego deben tener mayor incidencia de efectos adversos de otro tipo. Por tanto no parece haber una clara evidencia de que los antipsicóticos atípicos sean más efectivos o mejor tolerados que los antipsicóticos convencionales. Los autores concluyen que no hay razones para abandonar el uso inicial de antipsicóticos convencionales y estos deben continuar siendo el tratamiento inicial usual de un episodio de esquizofrenia a menos que el paciente presente antecedentes de falta de respuesta o efectos secundarios extrapiramidales inaceptables a estos.
El trabajo de Geddes y cols dio lugar a una amplia serie de criticas en forma de cartas al editor ⁽¹⁷⁾. Recomendamos leerlas, algunas de ellas remitidas por autores reconocidos. Es de destacar la ausencia de argumentos basados en datos y la abundancia de descalificaciones basadas en opiniones. Alguna carta tiene títulos como “artículos que corrompen el concepto de medicina basada en la evidencia”.
Leucht y cols ⁽¹⁸⁾ retomando la diferencia entre antipsicóticos convencionales de alta potencia y antipsicóticos de baja potencia respecto a la propensión de causar efectos adversos extrapiramidales, plantearon la hipótesis de que la ventaja de los nuevos antipsicóticos sobre los convencionales en cuanto al riesgo de producir extrapiramidalismos podría estar sesgada por el uso de fármacos antipsicóticos convencionales de alta potencia como controles en los ensayos clínicos. En consecuencia, se preguntaron si los nuevos fármacos inducirían menos efectos extrapiramidales que los antipsicóticos convencionales de baja potencia. Para responderse realizaron un meta-análisis en que incluyeron los ensayos clínicos randomizados y controlados con antipsicóticos convencionales de baja potencia equivalente o menor que clorpromacina. De los denominados antipsicóticos de nueva generación, solo clozapina se asoció con significativamente menos efectos adversos extrapiramidales y mayor eficacia que los fármacos convencionales. Olanzapina presento una frecuencia de efectos extrapiramidales menor que los antipsicóticos típicos, pero sin alcanzar la significación estadística. El resto de los antipsicóticos atípicos o no presentaron diferencias de riesgo de causar extrapiramidalismo respecto a los antipsicóticos convencionales de baja potencia, o no habían sido comparados. Como en el meta-análisis de Geddes ⁽¹⁶⁾, se encontró una relación dosis efecto, de modo que si se empleaban como control dosis equivalentes a menos de 600 mg/día de clorpromazina, los antipsicóticos convencionales de baja potencia no presentaban un riesgo de extrapiramidalismo mayor que los antipsicóticos de nueva generación. Los nuevos antipsicóticos como grupo se mostraron ligeramente más efectivos que los antipsicóticos convencionales de baja potencia, independientemente de la dosis (mayor o menor de 600 mg de clorpromacina) empleada. No obstante los autores encuentran en un análisis posterior que esta ligera diferencia de eficacia desaparece eliminando los ensayos que emplean antipsicóticos convencionales a dosis menores de 300 mg/día, y la comparación se restringe a los estudios que empleaban dosis de fármaco convencionales en el rango de 300 a 600 mg/día de clorpromacina o equivalente. Además los autores informan que el “gráfico en chimenea” sugiere un sesgo de publicación, en el sentido de que los estudios que no muestran beneficio de los nuevos fármacos comparados con los convencionales, respecto al riesgo de extrapiramidalismo, podrían no haber sido identificados.
Davis y cols ⁽¹⁹⁾ consideran que los antipsicóticos de segunda generación no constituyen un grupo homogéneo, así que no procede su comparación en grupo con los antipsicóticos de primera generación. Encuentra que en virtud de su eficacia comparativa respecto de los antipsicóticos de primera generación, pueden establecerse tres grupos de antipiscóticos atípicos. El primer grupo lo constituye la clozapina, cuya diferencia de efecto respecto a los antipsicóticos convencionales es ligeramente menor que la diferencia de efecto de haloperidol respecto de placebo. Un segundo grupo lo constituyen amisulpride, olanzapina y risperidona, cuya diferencia de efecto respecto a los antipsicóticos de primera generación es aproximadamente la mitad de la de clozapina. Por último, el tercer grupo esta constituido por zotiepina, aripiprazol, sertindol, quetiapina, ziprasidona y remoxiprida, que no muestran diferencias de efectividad respecto a los antipsicóticos de primera generación. Consideran que el resultado de Geddes ⁽¹⁶⁾, referente a la influencia de la dosis de haloperidol sobre los resultados de las comparaciones  entre antipsicóticos típicos frente a atípicos puede ser un artefacto, debido a que en los ensayos que compararon los antipsicóticos atípicos más efectivos: clozapina, amisulpride, risperidona y olanzapina, las dosis de haloperidol eran más altas; mientras que frente al resto de los antipsicóticos atípicos se emplearon dosis de haloperidol más moderadas.
Davis y cols ⁽¹⁹⁾ realizan un análisis de curvas dosis-respuesta de los antipsicóticos atípicos, ya que consideran que muchos ensayos clínicos emplean dosis infraterapéuticas de estos, lo que podría infravalorar la magnitud del efecto de estos fármacos. Pero con respecto a los antipsicóticos típicos, hacen un análisis en el que se demuestra que dosis mayores de haloperidol no implican menor efecto antipsicótico que dosis menores. Ya se sabe que las curvas dosis efecto suelen tener forma sigmoidea y por tanto, a partir de una determinada dosis hay aumentos marginales del efecto buscado. Pero estos aumentos marginales del efecto deben conjugarse con el aumento de los efectos adversos, que presentan su propia curva dosis respuesta. Uno de los efectos adversos dosis dependientes de los antipsicóticos convencionales son justamente los extrapiramidales.
Bolloni y cols ⁽²⁰⁾ realizaron un meta-análisis para tratar de responder a dos preguntas: a) ¿son las dosis elevadas de antipsicóticos más efectivas que las dosis bajas como tratamiento de mantenimiento de las psicosis?, y b) ¿son seguras las dosis altas?. Estos autores no encontraron beneficio incremental cuando las dosis antipsicóticas de mantenimiento superaban la equivalente a 375 mg de clorpromacina; mientras que al superar esta dosis se incrementaba significativamente la frecuencia de reacciones adversas observadas. Concluyen que dosis antipsicóticas de mantenimiento equivalentes a un rango de 165 y 375 mg/ día de clorpromacina deben ser las preferidas. Y comentan que es bien conocido el hecho de algunos efectos secundarios dosis-dependientes de los fármacos antipsicóticos, como parkinsonismo, sobre-sedación, y acatisia pueden ser confundidos con depresión, retraimiento, o agitación respectivamente. Además hay diversos trabajos que muestran una ventana terapéutica para las concentraciones plasmáticas de haloperidol, fuera de la cual la sintomatología psicótica tiende a empeorar. Además concentraciones plasmáticas de haloperidol superiores a 25 ng/ml no solo pueden no beneficiar a los pacientes, sino que reducir las dosis hasta lograr niveles entre 8 y 18 ng/ml ⁽²¹⁾ mejora la respuesta antipsicótica y minimiza los efectos adversos especialmente extrapiramidales.
La hipótesis de Davis ⁽¹⁹⁾ respecto a la heterogeneidad como grupo de los nuevos antipsicóticos es más o menos discutible. Pero no cabe duda de que para el riesgo de producir efectos secundarios extrapiramidales, los antipsicóticos convencionales son sin lugar a duda un grupo heterogéneo ⁽³⁾. Sin embargo, este autor no distingue entre antipsicóticos convencionales sedativos o de baja potencia e incisivos o de alta potencia, y se sabe que como hemos comentado esta consideración puede afectar a los resultados del análisis.
¿Los nuevos antipsicóticos atípicos, presentan ventajas sobre los típicos en el tratamiento de pacientes con síntomas persistentes predominantemente negativos?. Amisulpride es el único antipsicótico atípico que ha sido estudiado en este grupo de pacientes, mostrándose superior a placebo. Solo tres pequeños estudios comparan amisulpride con antipsicóticos convencionales ⁽²²⁾ y en ninguno de ellos considerado individualmente, ni tampoco en el meta-análisis conjunto se encontraron diferencias significativas entre ambos tipos de fármacos en el efecto sobre los síntomas negativos persistentes.
 
Incluso la superioridad de clozapina sobre los antipsicóticos típicos ha sido discutida. Desde la publicación del estudio de Kane y cols ⁽²³⁾ clozapina se considera un fármaco efectivo para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria a antipsicóticos clásicos. Esta efectividad fue ratificada en un meta-análisis posterior ⁽²⁴⁾. Sin embargo estudios a gran escala realizados con posterioridad fracasaron en replicar los importantes resultados anteriores. Por ello Moncrieff ⁽²⁵⁾ ha re-examinado las comparación entre clozapina y los antipsicóticos atípicos. La principal conclusión a la que llega es que debido a la gran heterogeneidad entre los resultados de los ensayos clínicos más relevantes que comparan clozapina frente a antipsicóticos convencionales, puede ser inadecuado combinarlos en un meta-análisis. A pesar de ello, cuando se realiza una análisis de los datos “por intención de tratamiento”, el efecto real de clozapina, aunque estadísticamente significativo, parece ser clínicamente irrelevante. Un análisis de meta-regresión mostró que una menor duración del ensayo clínico, una sintomatología basal más grave, el soporte financiero del ensayo por parte de la industria farmacéutica y la antigüedad del ensayo son factores que predicen un resultado favorable a la clozapina frente al antipsicótico de comparación.
 
Si la superior efectividad y tolerabilidad global de los nuevos antipsicóticos respecto de los antiguos en el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia, es cuanto menos de cuestionable, ¿al menos han mostrado una mayor capacidad para prevenir recaídas?. En una revisión sistemática dirigida específicamente para responder a esta pregunta, Leucht y cols ⁽²⁶⁾ encontraron que el efecto de los nuevos antipsicóticos como grupo (amisulpride, clozapina, olanzapina, risperidona y sertindol) era superior al de los antipsicóticos convencionales tanto en la prevención de recaídas (NNT: 13, 95%CI=8-25), como cuando se consideraba el número de sujetos que abandonó el estudio debido a un resultado indeseable de cualquier tipo (NNT: 10; 95%CI:6-33). Sin embargo no se encontraron diferencias entre ambos tipos de fármacos cuando compararon las retiradas de los estudios debidas a efectos adversos, ni cuando compararon la adherencia al tratamiento. La magnitud del efecto de los nuevos antipsicóticos bien podría estar sobre estimada. Los propios autores advierten sobre la debilidad de los resultados fundamentalmente debida a la heterogeneidad en los diseños de los estudios individuales. De particular interés puede ser el analizar las dosis antipsicóticas comparadas. La mayor parte de los estudios empleaban dosis, expresadas como DDD ⁽²⁷⁾, desiguales, siendo especialmente altas las dosis del antipsicótico convencional. La mayoría de los pacientes recibieron dosis de haloperidol entre 10 y 20 (algunos incluso 30) mg/día, y eso a pesar de que está bien establecido que dosis bajas de antipsicóticos convencionales son efectivas en la prevención de recaídas y reducen el riesgo de efectos adversos ⁽²⁸⁾. Junto al problema de las dosis, otras fuentes de heterogeneidad entre estudios se encuentran en las diferencias de diseño, control del cumplimiento terapéutico y definición de recaída. Para ilustrar la influencia de la dosis de antipsicótico atípico se comentan dos ensayos de comparación entre risperidona y haloperidol.
 
De los estudios que comparan antipsicóticos atípicos con convencionales para tratar de establecer la influencia del uso de uno u otro tipo de fármacos como mantenimiento sobre el riesgo de recaída ⁽²⁶⁾, solo  el estudio de Csernansky y cols⁽²⁹⁾ encontró una diferencia clara entre ambos grupos. En  él, la escalada de dosis de haloperidol es desde 2 a 10 mg /día en 3 días, esta última dosis se mantuvo hasta el día 8 apartir del cual se reajusto entre  5 y 20 mg/día, en casos raros se permitió emplear dosis de 2,5 mg/día. Las dosis de risperidona por el contrario se aumentaron entre de 1 a 4 mg /día en 3 días, y a partir del día 8 se reajustaron entre 2 y 8 mg., permitiendo en raras ocasiones dosis de 1mg/día. En el grupo con haloperidol, la dosis final de mantenimiento fue superior a 15 mg/ día en el 37% de los sujetos, mientras que en el grupo con risperidona la dosis final fue superior a 6 mg/día en el 11% de los sujetos. Para valorar la desigualdad de dosis basta considerar los mg correspondientes a 1 DDD para estos antipsicóticos ⁽²⁷⁾; para haloperidol 1DDD corresponde a 8 mg; para risperidona 1 DDD corresponde a 5 mg. La desigualdad de dosis, y especialmente la desigualdad de escalada puede explicar la diferencia de eficacia y especialmente de tolerabilidad entre ambos tratamientos ⁽³⁰⁾. Esta desigualdad está ausente o se produce en menor grado en el otro estudio que compara risperidona con haloperidol para la prevención de recaídas ⁽³¹⁾, también prospectivo, randomizado y a doble ciego, de 2 años de duración, pero en el que las dosis entre los grupos estaban más equilibradas, 6 mg de risperidona frente a 5 mg de haloperidol, fracasó en encontrar diferencias significativas entre los dos medicamentos, tanto para el riesgo de exacerbaciones psicóticas como para el riesgo de abandonar el ensayo de forma prematura.
 
¿Es mejor la adherencia del paciente al tratamiento cuando se emplean los nuevos antipsicóticos que con los convencionales?. Se ha establecido claramente que la falta de adherencia al tratamiento antipsicótico es un factor que condiciona de forma muy importante la frecuencia de recaídas en la esquizofrenia, de tal modo que la mitad de estas se podrían atribuir a la falta de cumplimiento. Si los antipsicótios atípicos mejoraran la adherencia al tratamiento, estaríamos en condiciones de apostar por que el uso de estos fármacos será capaz de reducir las recaídas.
Sin embargo, en un ensayo clínico doble ciego en el que se compararon haloperidol (210 sujetos) y clozapina (205 sujetos) ⁽³²⁾, y en el que el seguimiento al que se sometía a los pacientes era independiente del tratamiento que recibían, no se encontraron diferencia entre ambos fármacos en la adherencia al tratamiento, que se midió utilizando el método del recuento de comprimidos.
Para estudiar la influencia de uso de nuevos antipsicóticos sobre la adherencia al tratamiento se ha realizado un estudio observacional de seguimiento tras el alta hospitalaria de sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, con medicación antipsicótica oral ⁽³³⁾. El seguimiento se efectuó semanalmente durante 3 meses y el cumplimiento se valoró empleando un registro electrónico de apertura de los frascos de medicación. No se encontraron diferencias en término de adherencia al tratamiento entre el grupo que utilizó fármacos clásicos y el que utilizó fármacos antipsicóticos nuevos. Los únicos factores que mejoraban el cumplimiento fueron ser mujer y recibir un esquema de tratamiento de una sola toma al día. Los fármacos antipsicóticos clásicos y atípicos permiten una sola toma diaria.
Anteriormente se había encontrado ⁽³⁴⁾ que la adherencia al tratamiento al año, valorándola a partir de los registros de farmacia, no fue significativamente diferente entre los sujetos que tomaban antipsicóticos convencionales (haloperidol o perfenazina), 50%, y los que tomaban antipsicóticos nuevos (risperidona, olanzapina o quetiapina), 55%. En otro estudio ⁽³⁵⁾, para valorar el cumplimiento partiendo de los registros de dispensación en farmacia, se estudiaron 2801 personas-año tomando antipsicóticos orales: 750 correspondían a antipsicóticos convencionales, 260 a clozapina, 1386 a otros atípicos (risperidona, quetiapina u olanzapina) y 405 a polifarmacia antipsicótica. Se encontró que salvo los sujetos en tratamiento con clozapina que presentaban una mejor adherencia al tratamiento, el tipo de fármaco empleado no condicionó diferencias en el cumplimiento. La superior adherencia a la clozapina frente al resto de categorías puede ser una consecuencia del especial seguimiento a que deben someterse los pacientes tratados con este fármaco, más que un beneficio de su carácter de antipsicótico atípico.
 
Y parece que tampoco la nueva forma intramuscular de liberación controlada del antipsicótico atípico risperidona ha demostrado que mejore el cumplimiento ⁽³⁶⁾. Para las personas gravemente enfermas el uso de este medicamento mejora el cumplimiento al compararse con placebo. Pero cuando se comparó con risperidona oral, la forma de depósito no mostró ser capaz de mejorar el cumplimiento.
Dadas  las diferencias entre los antipsicóticos en su perfil neuroquímico, puede esperarse que presenten diferencias en la capacidad de causar efectos secundarios de índole sexual. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos son causa de un significativo nivel de disfunción sexual ⁽³⁷⁾. ¿Los sujetos que reciben nuevos antipsicóticos tienen menos disfunción sexual que los que reciben antipsicóticos clásicos?. Se ha hipotetizado que los fármacos con menor efecto hiperprolactemiante tienen menos probabilidad de este tipo de efectos, que pueden afectar al cumplimiento. Sin embargo estas hipótesis no se han visto confirmadas en tres estudios específicamente dirigidos a responder esta cuestión.
Uno de ellos ⁽³⁸⁾ investigó la frecuencia de disfunción sexual en un colectivo de 100 sujetos, cuya edad promedio era de 28 años que recibían clozapina, de los cuales 75 eran varones, y la comparó con las que presentaron otros 53 sujetos, cuya edad promedio fue de 26 años que tomaban haloperidol y de los cuales 41 eran varones. No se encontraron diferencias significativas entre los pacientes que recibían haloperidol y los que recibían clozapina en la frecuencia de estos trastornos. Además, no parece que el padecimiento de estos trastornos, sean funcionales o del deseo, influyera sobre el cumplimiento.
El otro trabajo ⁽³⁹⁾ trató de medir la tasa de disfunción sexual entre personas con esquizofrenia comparada con la población general, y en función del tipo de antipsicótico (convencional o atípico) que recibían, mediante un cuestionario específico para cada género. El 82% de los varones y el 96% de las mujeres diagnosticadas de esquizofrenia presentaban al menos una disfunción sexual frente al 38% de los varones y el 58% de las mujeres del grupo control. Hubo muy pocos pacientes sin tratamiento antipsicótico, de modo que no se pudo evaluar la influencia de la enfermedad por si misma en la disfunción sexual. No se encontraron diferencias en la notificación de disfunciones sexuales entre los sujetos que tomaban antipsicóticos atípicos y los que recibían antipsicóticos convencionales. Esto puede reflejar que el efecto hiperprolactemiante relacionado con el bloqueo dopaminérgico tuberoinfundibular sea solo una pequeña parte de un problema más complejo, que implique a otros neurorreceptores e incluso el impacto de la enfermedad esquizofrénica en sí misma sobre el funcionamiento sexual.
Ya en nuestro medio geográfico, el estudio EIRE ⁽⁴⁰⁾encontró una frecuencia similar de problemas sexuales entre usuarios de olanzapina y risperidona que entre los usuarios de haloperidol. Los autores concluyen que sus resultados sugieren que ningún antipsicótico atípico estudiado mejora significativamente la disfunción sexual u otros efectos adversos reproductivos frente a haloperidol, en pacientes estabilizados con tratamiento a largo plazo.
 
En condiciones reales de práctica clínica, no se encuentran diferencias entre los sujetos que reciben antipsicóticos típicos o atípicos en ninguna de las dimensiones de la escala  de calidad de vida ⁽⁴¹⁾. Las comparaciones sobre la calidad de vida de pacientes con esquizofrenia en función del uso de antipsicóticos atípicos o convencionales están afectados del mismo sesgo que los estudios de efectividad, desigualdad de dosis que perjudican al antipsicótico convencional al causar más efectos adversos sin mejorar la eficacia, y por tanto reduciendo la calidad de vida, y a pesar de esto los beneficios mostrados de nuevo son solo modestos ⁽⁴²⁾.  Lo mismo se puede decir referente a la mejoría de los síntomas cognitivosde la esquizofrenia ^(43-44).Los nuevos antipsicóticos tampoco han mostrado la hipotética ventaja sobre los convencionales para facilitar la rehabilitación laboral ^(45-46).
 
Y con el tiempo ¿qué puede pasar?. El manejo a largo plazo de esquizofrenia, con objetivo de una rehabilitación funcional, continúa siendo un enorme reto. Las metas de un tratamiento a largo plazo son la mejoría obtenida durante el tratamiento agudo, prevenir la exacerbación de síntomas, aumentar el funcionamiento psicosocial, y mejorar la calidad de vida. Una preocupación relacionada con el uso a largo plazo de antipsicóticos es la discinesia tardía. Se ha estimado que entre el 20-30% de todos los sujetos tratados con antipsicóticos convencionales desarrollan discinesia tardía, y que la incidencia en primeros años de tratamiento es de aproximadamente el 5% en adultos, siendo la tasa esperada una seis veces superiores entre ancianos. Hasta el presente no parece que hayan casos de discinesia tardía asociados a clozapina, de hecho padecer este efecto adversos es una indicación para el uso de clozapina. Los datos disponibles hasta el momento indican que los nuevos antipsicóticos pueden causar menos discinecia tardía que los convencionales. Pero esto no parece ser así para todos los grupos de edad, por ejemplo cuando se compara haloperidol con amisulpride durante 12 meses en ancianos, se encontraron tasas de discinesia tardía del 96% y 93% en los grupos respectivos ⁽⁴⁷⁾. Los nuevos antipsicóticos combinan una alta eficacia con una baja propensión a causar efectos adversos extrapiramidales, pero existe una preocupación creciente en relación a los importantes efectos adversos a largo plazo de índole metabólica ⁽⁴⁸⁾ y cardiovascular ⁽⁴⁹⁾ Los clínicos se encuentran ante el dilema ⁽⁵⁰⁾de tratar de evitar la morbilidad neurológica de los antipsicóticos típicos o exponer a los pacientes a la morbilidad y potencial mortalidad metabólica, endocrina o cardiovascular de los atípicos. La decisión informada es esencial para el éxito del tratamiento de la esquizofrenia, que requiere un planteamiento a largo plazo, y en la que es importante prevenir o minimizar la morbilidad y la mortalidad relacionada con los efectos adversos de la medicación. El aumento de peso se ha identificado como una causa importante de incumplimiento con el tratamiento con antipsicóticos atípicos a largo plazo. La patología metabólica y cardiovascular es entre los sujetos con esquizofrenia notablemente mayor que la esperada en la población general ⁽⁵¹⁾. Un estudio que trata de conocer la relación entre el exceso de mortalidad de los esquizofrénicos y el uso de fármacos antipsicóticos ⁽⁵²⁾, encontró que el uso de tíoxantenos se asociaba con un aumento del riesgo de mortalidad por cualquier causa (OR: 1,59; 95%CI: 1,02-2,04; p=0,04), y suicidio (OR:2,22; 95%CI:1,24-3,97;p=0,006); mientras que los antipsicóticos atípicos se relacionaron con un aumento de “las muertes por otras causas” (OR: 2,06; 95%CI:1,15-3,70; p=0,0016). Otro estudio ⁽⁵³⁾encontró que risperidona se asoció con significativamente mayor frecuencia de paradas cardíacas o arritmias ventriculares y muertes por cualquier causa que haloperidol. Debe ponerse especial atención en evitar ⁽⁵⁴⁾ y detectar la yatrogenia metabólica y cardiovascular de los antipsicóticos atípicos, ya que puede pasar desapercibida. Los datos disponibles ⁽⁵⁵⁾ indican que el aumento de peso entre los pacientes tratados con olanzapina es de 2,3kg/mes y para clozapina de 1,7kg/mes, para quetiapina de 1,8kg/mes, para risperidona de 1,0kg/mes. Se ha estimado que un aumento de peso de 10 Kgdebidos al uso de antipsicóticos ocasionaría, como consecuencia de su repercusión sobre la intolerancia a la glucosa y la tensión arterial, unas 410 muertes adicionales por cada 100,000 sujetos tratados durante 10 años. Este aumento del riesgo de mortalidad sería aceptable si se viera compensado por ejemplo con una reducción de la misma magnitud o superior del riesgo de suicidio. Se ha estimado que el uso de clozapina evita 492 suicidios/100.000 sujetos/10 años. Estos cálculos sugieren que cuando se emplea clozapina, el exceso de riesgo de mortalidad por obesidad es compensado con la reducción del riesgo por suicidio ⁽⁵⁶⁾. Hasta el presente solo clozapina ha mostrado ser más eficaz que otros atipsicóticos en la reducción del riesgo de suicidio ⁽⁵⁷⁾. Los nuevos antipsicóticos como grupo, no han mostrado ser superiores a los antipsicóticos convencionales ni en la tasa de intentos de suicidio, ni en la tasa de suicidios consumados ⁽⁵⁸⁾.
 
Del ensayo clínico al mundo real, ¿la práctica de cada día muestra diferencias que apoyen el uso de antipsicóticos de nueva generación en detrimento de los convencionales?. En un estudio que utilizó la base de datos de la Administración de Veteranos de los EEUU ⁽⁵⁹⁾, se examinó el cambio en la escala de evaluación del funcionamiento global (GAF) asociado al uso de antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina) en una amplia población de sujetos diagnosticados de esquizofrenia. Para ello examinó el cambio en la GAFen pacientes cuyo tratamiento fue cambiado hacia el uso de alguno de los nuevos antipsicóticos y lo comparó con el cambio experimentado por aquellos que continuaron recibiendo antipsicóticos convencionales. Se encontró que en la evaluación basal los sujetos que recibían antipsicóticos convencionales tenían una puntuación GAF significativamente superior que la de los sujetos que recibían de cualquiera de los otros fármacos, siendo los pacientes que recibían clozapina y quetiapina los que presentaron valores más bajos, seguramente por ser utilizados en pacientes con síntomas más refractarios. Tras un año de seguimiento, los que continuaban recibiendo la misma medicación tenían una puntuación GAF basal significativamente mayor que aquellos que habían tenido cambio de tratamiento; y además también fue significativamente mayor el cambio experimentado en la GAFal final de periodo evaluado. A pesar de las diferencias en los valores basales de la GAF, cuando se controlaron los potenciales factores de confusión, no aparecieron diferencias significativas durante el seguimiento en el cambio de esta escala entre los diferentes fármacos. Es decir en la práctica cotidiana, ninguno de los antipsicóticos atípicos, ni los antipsicóticos convencionales como grupo, ocasiona una mayor mejoría de la GAF que cualquier otro.
Estos hallazgos no son sorprendentes, si se considera que en general la transición desde el ensayo clínico altamente controlado hacia la práctica diaria se acompaña frecuentemente de una atenuación de la efectividad y descenso, en ocasiones hasta anularse, de la significación estadística de la diferencia del efecto. Por ejemplo en el estudio de Kane y cols ⁽⁵⁹⁾ en pacientes internados, con criterios diagnósticos estrictos, y seguidos durante 6 semanas, se encontró una clara superioridad de clozapina sobre clorpromacina. Otro estudio ⁽⁶⁰⁾ en el que tras la randomización en régimen de internado para recibir haloperidol o clozapina fueron seguidos durante un año de forma ambulatoria, la diferencia del efecto entre el fármaco convencional y el atípico fue menor, aunque siguió siendo significativa. La diferencia de efecto entre clozapina y el tratamiento con antipsicóticos convencionales desapareció cuando la comparación se hizo con un diseño más naturalista ⁽⁶¹⁾.Se ha argumentado una mejor relación beneficio/coste o utilidad/coste para los antipsicóticos nuevos en comparación con los clásicos. Los datos para los análisis económicos proceden de los resultados de los ensayos clínicos ⁽⁶²⁾. Ya hemos comentado muchos de los sesgos a que están sometidos estos ensayos en cuanto a valoración de la eficacia y seguridad, así como la extrapolabilidad a las condiciones clínicas habituales. Por tanto los resultados de tales análisis son cuestionables ⁽⁶³⁾. Y es que en la práctica clínica las dosis utilizadas en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia de olanzapina, uno de los antipsicóticos atípicos más utilizados, son mayores que las recomendadas, y por tanto el coste de los tratamiento es significativamente mayor que el estipulado ⁽⁶⁴⁾ .
Pero además, estos estudios consideran costes de medicación y servicios sanitarios diferentes de los vigentes en nuestro país, y en el contexto de sistemas de salud radicalmente distintos del nuestro, especialmente en cuanto a la cobertura de las desigualdades en la población. Nada o poco tiene que ver el sistema de salud altamente privatizado de los EEUU con el sistema de salud vigente en España. Por tanto los resultados de estos estudios son poco o nada útiles en nuestro medio. Por ejemplo un estudio de costes comparados de olanzapina, risperidona y haloperidol entre usuarios de Medicaid ⁽⁶⁵⁾, muestra que los costes totales asociados a la esquizofrenia son similares cuando se usa cualquiera de estos tres fármacos, pero sin embargo difieren los componentes de los mismos. Olanzapina y risperdona presentan mayores costes de adquisición, pero pueden disminuir los costes de hospitalización y se asocian patrón de uso más adecuado. Es cuestionable la aplicabilidad de los resultados de este estudio a nuestro medio. Medicaid no paga el coste de los medicamento, que corren a cargo del enfermo y desconocemos como esto puede afectar al resultado. El estudio no considera los ingresos en los hospitales psiquiátricos estatales, que al parecer da cuenta del 12% del total de ingresos, y que estos son especialmente de los de mayor duración. Puede que las personas gasten su dinero en medicamentos y luego no puedan costearse otros servicios. Además las mayores tasas de hospitalización detectadas para haloperidol pueden perfectamente ser, de nuevo, un sesgo procedente de las elevadas dosis de este fármaco empleadas, por término medio 20,4mg/día, frente a 14,2mg/día de olanzapina y 4,5mg/día de risperidona.
Pero en otro estudio como el realizado por la Administración de Veteranos de los EEUU ⁽⁶⁶⁾ los resultados fueron distintos. En el que se evaluó el uso de olanzapina 5-20mg/día, frente a haloperidol 5-20mg/día más benzotropina 1-4mg/día en el tratamiento de la esquizofrenia. Olanzapina no demostró ventajas al  compararla con haloperidol más benzotropina, ni en el cumplimiento, ni en la sintomatología psicótica, ni en síntomas extrapiramidales, ni en calidad de vida, y los beneficios derivados de una menor frecuencia de akatisia pueden estar contrapesados por los problemas de aumento de peso y los mayores costos.
Hay una cosa evidente, la diferencia de coste de adquisición de los nuevos medicamentos, compárese a título de ejemplo, tomemos loas formas depot de antipsicóticos atípico y convencional, la diferencia PVP ⁽⁴⁾entre ambos tratamientos es de más de 400€ paciente y mes. Con el coste de una inyección de atípico de deposito para 14 días se puede costear el tratamiento con flufenazina decanoato para varios años. Supongamos un grupo de 15 pacientes, la diferencia de coste por usar uno u otro medicamento es de 6000€/grupo/mes; apliquemos una rebaja del 33%, quedan aún 4000€. Con este dinero se podría hace terapia cognitivo-conductal, psicoeducación, talleres de integración laboral, y …. ¿qué supondrá más beneficio para los pacientes:  la diferencia de efectividad/seguridad entre usar uno u otro medicamento, o los programas que se podrían hacer con la diferencia de coste?.
 
En resumen, tras lo expuesto no nos parece que los nuevos antipsicóticos salvo quizás la clozapina, sean superiores en eficacia y tolerabilidad a los antiguos. Nuestra experiencia clínica también apunta en esta dirección ⁽⁶⁷⁾. Este trabajo solo quiere ser una oportunidad de reflexión.. Quedan muchos aspectos que tratar, por ejemplo el uso de nuevos antipsicóticos en pacientes de nuevo diagnóstico, en la manía, en pacientes ancianos, en niños y adolescentes, o en urgencias psiquiátricas; estas son también áreas controvertidas. Realmente nuestras conclusiones son una mala noticia: todos deseamos disponer de mejores medicamentos, pero con la precipitación en el uso de los nuevos antipsicóticos, desplazando a los clásicos, se puede impedir conocer el verdadero valor relativo de unos y otros en el tratamiento de las psicosis.
 
 
Bibliografía
1.   Marsal F. Antipsicóticos, en Cervera S, Conde V Espino A y otros, Manual del Residente de Psiquiatría, 1997, Madrid.
2.   Taylor D, Paton C. “Case studies in psychopharmacology: The use of drugs in psychiatry. Martín Munitz, London 1998.
3.   Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ. “Principles and practice of pharmacotherapy”. Williams-Wilkins, Baltimore, 1993
4.   Catalogo de Especialidades Farmacéuticas 2003. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid 2003.
5.   Valenstein M, Copeland LA, Owen R, Blow FC. y Visnic S. “Adherence assessments and the use of depot antipsychotics in patients with schizophrenia”. J Cli Psychiatry 2001; 62:545-51.
6.   Catalogo de Especialidades Farmacéuticas 2004, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid 2004.

7. Los fármacos que más facturan. Correo Farmacéutico,- especial del 15 al 21 de diciembre del 2003, pg, 17.
8. Mellman TA, Miller AL, Weisman EM, Crismon ML, Essock SM, Marder SR. “Evidence-based pharmacologic treatment for people with severe mental illnes: a focus on guidelines and algorithms” Psychiatr Serv 2001; 52:619-25.
9. Herz MK, Liberman RP, Lieberman JA, y cols. “American Psychiatric Association practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia”, Am. J.,Psychiatry, 1997; 154: 1-63.
10. Leheman AF, Steinwachs DM, and co-researchers in the PORT-proyect. “Translating research into practice: The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recomendations” Schizophrenia Bulletin, 1998; 24: 1-10.
11. Mc Evoy JP, Scheifler PL, Frances A. “Tre Expert Consensus Guidelines Series: treatment of schizophrenia” J Clin Psychiatry, 1999; 60:1-80.
12. Miller AL, Chiles JA, Chiles JR, y cols. “The Texas Medication Algorithm Proyect (TMAP): Schizophrenia algorithm”. J Clin Psychiatry, 1999; 60: 649-657.
13. Bhanji NH, Tempier R “Managing schizophrenia during the stable phase: is there consensus among practice guidelines? Can J Psychiatry. 2002, 47:76-80.
14. Bagnall AM, Jones L, Ginnelly L, Lewis R, J Glanville, Gilbody S, Davies L, Togerson D, Kleijnen J. “A sysematic review of atypical antipsychotic drug in schizophrenia”. Health Technol Assess, 2003; 7(13). (Executive summary).
15. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. “Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials” Schizophr. Res. 1999, 35:51-68.
16. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. “Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regresion análisis”, BMJ 2000; 321:1371-6.
17. Letters. “Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia”, BMJ 2001; 322:924.
18. Leutcht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. “New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis”. Lancet, 2003; 361:1581-9.
19. Davis JM, Chen N, Glirck ID. “A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics”. Arch Gen Psychiatry, 2003; 60:553-64.

20.   Bollini P, Pampallona S, Orza MJ, Adams ME, Chalmers TC. “Antipsychotic drugs: is more worse?. A meta-analysis of the published randomized control trials”. Psychological medicne, 1994; 24:307-16.
21.   Coryell W, Miller D, Perry P. “Haloperidol plasma levels and dose optimization” Am J Psychiatry, 1998; 155:48-53. 
22.   Leucht S, Pitschel-Walz G, Enguel RR, Kissling W. “Amisulpride, an unusual atypical antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials”. Am J Psychiatry; 2002; 159:180-90.
23.   Kane J, Honingfeld G, Singer J y cols, “Clozpaine for the treatment-resistant schizophrenic. A-double blind comparison with chlorpromazine”. Archives of General Psychiatry, 1988, 45:789-96.
24.   Wahlbeck K, Chenie M, Essali A, y cols “Evidence of clozapine’s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized. Am J Psychiatry, 1999; 156:990-9.
25.   Moncrieff J. “Clozapine vs conventional antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia: a re-examination”. Br J Psychiatry. 2003, 183:161-6.
26.   Leucht S, Barnes T, Kissling W, Engel R, Corell C, Kane J. “Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: A systemátic review and exploratory meta-ana´lysis of randomized, controlled trials”. Am J Psychiatry. 2003; 160:1209-22.
27.   Anatomical Therapeutic Chemical ATC classification index including Defined Daily Doses (DDDs) for plain substances” 2003. WHOCollaborative Centerfor Drug Statistics methodology, Oslo, 2003.
28.   Kissling W, Kane JM, Barnes TR, Denker K, Fleischhacker WW, Goldstein JM, Jonson DAW, Marder SR, Müllen-Spahn F, Tegeler J, Wistedt B, Woggon B. “Guidelines for neuroleptic relapse prevention in schizophrenia: towards consensus view, in Guidelines for neuroleptic relapse prevention in schizophrenia. Ed Kissling W. Heidelberg, Springer, 1991.
29.   Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. “A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia”. N England J Med. 2002; 346:16-22.
30.   McIntosh AM. “Risperidone reduced the risk of relapse in outpatient schizophrenia and schiziaffective disorder”. EBMH, 2002; 5:77.

31. Marder SR, Glynn Sm, Wirshing WC, Wirshing DA, Ross D, Widmark C, Mintz J, Lieberman RP, Blair KE. “Maintenance treatment of schizophrenia with risperidone or haloperidol: two-year outcomes”. Am J Psychiatry 2003, 160:1405-12.

32.   Rosenheck R, Chang S, Choe Y y cols. “Medication continuation and compliance: a comparison of patients treated with clozapine and haloperidol”. J Clin Psychiatry, 2000; 61:382-6.
33.   Diaz E, Neuse E, Sullivan MC, Pearsall HR, Woods SW. “Adherence to conventional and atypical antipsychotics after hospital discharge”. J Clin Psychiatry, 2004; 65:354-60.
34.   Dolder ChR, Lacro JP, Dunn LB, Jeste DV. “Antipsychotic medication adhernece: is there a difference between typical and atypical agents?”. Am J Psychiatry. 2002; 159:103-9.

35. Gilmer TP, Dolder ChR, Lacro JP, Folsom DP, Lindamer L, García P, Jeste DV. “Adherence to treatment with antipsychotic medication and health care costs among medicaid beneficiaries with schizophrenia”. Am J Psychiary, 2004; 161:692-9.
36. Hosalli P, Davis JM. “Risperidona de deposito en para la esquizofrenia”. En La Cochrane Library plus en español. Oxford: revisión del 22/8/2003. Disponible en http://212.49.218.200/newgenClibPlus/ASP/printDocument.asp, acceso del 03/06/2004).
37. Smith SM, O’Keane V, Murria R. “Sexual dysfunction in patients taking conventional antipsychotic medication”. Br J Psychiatry ; 2002, 181 :49-55.
38. Hummer M, Kemmler G, Kurz M, Kurzthaler I, Oberbauer H, Fleischhacker W. “Sexual disturbances during clozapine and haloperidol treatment for schizophrenia”. Am J Psychiatry; 1999, 156:631-3.
39. Macdonald S, Halliday J, Macewan T, Sharkey V, Farrington S, Wall S, McCreadie RG. “Nithsdale schizophrenia surveys 24: sexual dysfunction, case-control study”. Br J Psychiatry, 2003, 182:50-6.
40. Bobes J, García-Portilla MP, Rejas J, Hernández G, García-García M, Rico_Villademoros F, Porras A. “Frecuency of sexual dysfunction and other reproductive side-effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine, or haloperidol; the results of the EIRE study”. J Sex Marital Ther; 2003; 29:125-47.
41. Mingues L, González E, Alonso F, García Y, Sanguino RM. “Atipsicóticos atípicos, típicos y calidad de vida”. Anales de Psiquiatría; 2002; 18:319-24.
42. Hamilton SH, Revicki DA, Genduso LA, Beasley CMJ. “Olanzapine versus placebo and haloperidol: quality of life and efficacy results on the North America double-blind trial”. Neuropsychopharmacology 1998; 18:41-9.
43. Purdon SE, Jones BDW, Stip E, Labelle A, Addington D, David SR, Breier A, Tollefson GD, The Canadian collaborative group for research on cognition in schjizophrenia. “Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol”. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57:249-58.
44. Bilder R, Golman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M, Sheitman  B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Kunz M, Chakos M, Cooper TB, Horowitz TL, Lieberman JA. “Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder”. Am J Psichiatry, 2002; 159:1018-28.
45. Meyer PS, Bond GR, Tunis SL, McCoy ML. “Comparison between the effects of atypical and traditional antipsychotics on work status for clients in a psychiatric rehabilitation program”. J Clin Psychiatry, 2002; 63:108-16) (Bond GR, Kim HW, Meyer PS, Gibson PJ, Tunis S, Evans JD, Lysaker P, McCoy ML, Dincin J, Xie H. “Response to vocational rehabilitation during treatment with first- or second- generation antipsychotics”. Psychiatr Serv 2004; 55:59-66.
46. Bridler R, Umbricht D. “Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia”. Swiss Med Wkly, 2003; 133:63-76.
47. Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Citrome L, Sheitman B, McEvoy JP, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. “Changes in glucose and colesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics”. Am J Psychiatry. 2003; 160:290-6.
48. Glassman AH. “Clinical management of cardiovascular risks during treatment with psychotropic drugs”. J Clin Psychiatry, 2002; 63(S9):S12-S17.
49. Abidi S, Bhaskara SM. “From chlorpromazine to clozapine – antipsychotic adverse effects and the clinician’s dilemma”. Can J Psychiatry. 2003; 48:749-55.
50. Curkendall SM, Mo J, Glasser DB, Rose Stang M; Jones JK. “Cardiovascular disease in patients with schizophrenia in Saskatchewan, Canada”. J. Clin Psychiatry, 2004; 65:715-20.
51. Montout C, Casadebaig F, Lagnaui R, Verdoux H, Philippe A, Begaud B, Moore N. “Neuroleptics and mortality in schizophrenia: prospective analysis of deaths in a French cohort of schizophrenic patients”. Schizophr Res; 2002; 57:164-7.
52. Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS, Margolis DJ, Kimmel SE, Reynolds RF, Glassser DB, Morrison MF, Strom BL. “Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: cohort study using administrative data”. BMJ. 2002; 325:1070-5.
53. Meltzer HY; Davidson M, Glassman AH, Vieweg WV. “Assessing cardiovascular risks versus clinical benefits of atypical antipsychotic drug treatment” J Cln Psychiatry; 2002; 63;S9:S25-S9.
54. Wetterling T. “Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative reviewatypical antipsychotics. A comparative review”. Drug Saf. 2001; 24:59-73.
55. Fontaine KR, Heo M, Harrigan EP, Shear CL, Laksminarayanan M, Casey DE, Allison DB. “Estimating the consequences of anti-psychotic induced weight gain on health and mortality rate”. Psychiatry Res 2001; 101:277-88.
56. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R; Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, Krishnan R, Lindenmayer JP, Potkin S, International Suicide Prevention Trial Study Group. “Clozapine treatment for suicidability in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT)”. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60:82-91.
57. Khan A, Khan SR, Leventhal RM, Brown WA. “Sympton reduction and suicide risk among patients traeated  with placebo in antipsychoitic clinical trials: a analysis of the food and drug administration database”. Am J Psychiatry. 2001; 158:1449-54.
58. Sernyak MJ, Leslie D, Rosenheck R. “Use of system-wide outcomes monitoring data to compare the effectiveness of atypical neuroleptic medications”. Am J Psychiatry; 2003, 160:310-5.

59.   Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. “Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with clorpromazine”. Arch Gen Psychatry; 1988, 45:789-96.
60.   Rosenheck R, Cramer J, Xu W, Thomas J, Henderson W, Frisman L, Fye C, Charney D (Departament of Veterans Affirs Cooperative Study Group on clozapine in refractory schizophrenia): a comparison of clozapine and haloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia”. NEJM 1997; 337:809-15.
61.   Essock SM, Hargreaves WA, Covell NH, Goethe J. “Clozapine´s effectiveness for patients in state hospitals: results from a randomized trial”. Psychopharmacoll Bull; 1996, 32:683-97.

62. Sacristan JA, Gómez JC, Salvador-Carulla L. “Análisis coste-efectividad de olanzapina frente a haloperidol en el tratamiento de la esquizofrenia en España”. Acta Luso-Esp Neurol Psiquiatr, 1997, 25:225-34.
63. Hamann J, Leucht S, Kissling W. “Are the second-generation antipsychotics cost-effective?. A critical review on the background of different health systems”. Pharmacopsychiatry, 2003; 36:18-26.
64. Moisan J, Grégoire JP, Chabot I. “Risperidone and olanzapine a psychiatric hospital: compaarison of clinical use and acquisition costs”. Can J Hosp. Pharmacy, 2001; 54: 278-83
65. Gibson PJ, Dalmer R, Jackson EA, Wilder T, Ramsey JL. “The impact of olanzapine, risperidone, or haloperidol on the cost of schizophrenia care in a medicaid population. Value in health, 2004; 7:22-34.
66. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, Liu-Mares W, Collins J, Warren S, Lesli D, Allan E, Campbell EC, Caroff S, Corwin J, Davis L, Douyon R, Dunn L, Evans D, Frecska E, Grabowski J, Graeber D, Herz L, Kwon K, Lawson W, Mena F, Sheikh J, Smelson D, Smith-Gamble V. “Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial”. JAMA, 2003; 290:2693-702.
67. Matinez F, Moñino C, Pol E, Ivorra JM, Villar JL. “Tratamiento psicofarmacológico de pacientes esquizofrenicos y su estado clínico. ¿Se basa en la evidencia?”. Remitido a Farmacia Hospitalaria, 28/abril/2004, c