Antipsicóticos y muerte súbita:

autor: Emilio Pol Yanguas
Los usuarios de antipsicóticos están sobre representados en los registros de muerte súbita. El riesgo incrementado de muerte súbita es coherente con los efectos dosis dependientes de estos fármacos sobre las propiedades electrocardiográficas del corazón. El bloqueo de las corrientes repolaridazoras de potasio, que prolongan el intervalo QT del ECG y se considera el mecanismo subyacente de las torsades de pointes. Se considera que el 25% de los sujetos que reciben fenotiazinas presentan alteraciones ECG, incluyendo prolongación QT. El uso simultáneo de varios fármacos con este efecto, a dosis levadas o en condiciones que causen elevados niveles plasmáticos, el padecimiento de trastornos electrolíticos, o la preexistencia de patología cardíaca, padecen aumentar el riesgo. (Wenzel-Seifert K, Wittman M, Haen E. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Deutsches Ärztebalt International 2011; 108:687-93).La preocupación por este efecto secundario llevo a que las agencias reguladoras retiraran del mercado la tiroridazina en muchos países,  a retrasos en la comercialización de ziprasidona y a la restirada voluntaria provisional de sertindol  por el fabricante.
Hasta la fecha se han realizado diversos ensayos clínicos específicos para evaluar la mortalidad cardiovascular de los antipsicóticos, pero con resultados poco informativos, principalmente por no haberse realizado sobre población enriquecida por tratarse de sucesos poco frecuentes, y no informar claramente sobre las causas de abandono y no expresar claramente los resultados en términos de “número de sujetos a tratar” y  “tamaño del efecto”, así como carecer de grupo control con placebo. (Correll CU, Nielsen J. Antipsychotic-associated –mortality out and houw should the risk be assessed? Acta Psychiatrica Scandinavica 2010; 122: 341-4). Por tanto la información útil procede de estudios observacionales.
En una cohorte compuesta por 481744 personas, que supusieron 1282996 personas-año de seguimiento, se trató de determinar el riesgo de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos e identificar factores de riesgo asociados. Se identificaron 1487 casos de muerte súbita, lo que supone 11,6 muertes /10000 personas-año de seguimiento. Los usuarios de antipsicóticos que estaban recibiendo dosis mayores al equivalente de 100mg de tioridazina presentaron un riesgo 2.39  (IC95%  1.77-3.22) superior al de los no usuarios (p<0,001). Este valor para los que tomaban dosis <100mg fue solo 1.30 (IC95% 0.98-172) (p=0,003). Sin embargo para los ex-usuarios la diferencia con los no usuarios no fue significativa (p>0,2) 1.20 (IC95% 0,91-1.58) pero si fue significativamente menor que los usuarios de dosis > equivalente a100mg de tioridazina (p<0,001). Las diferencias de riesgo fue más elevado entre mujeres (2.97; IC95% 1.96-4.50) que en varones (1.91; IC95% 1.24-2.95) y en mayores de 65 años (2.84; IC95% 1.55-5.33) que en menores (2.25; IC95% 1.59-3.18). Considerando los antipsicóticos específicos,  para haloperidol fue 1.9  (IC95% 1.1-3.3), tioridazina 3.19 (IC95% 1.32-7.68), clopromazina 3.64 (IC95% 1.36-9.74) y para tiotixeno 4.23 (IC95%: 2.00-8.91). En los miembros de la cohorte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave, la incidencia de muerte súbita cardiaca éntrelos usuarios de dosis > equivalentes a 100mg de tioridazina fueron respectivamente  1.60 (IC95% 0.89-2.87),  3.18 (IC95% 1.95-5.16),  2.12 (IC95% 1.08-4.14), 3.53 (IC95% 1.66-7.51). Esto significa que por cada 10000 personas-año de seguimiento, dosis >100mg de tioridazina o equivalente contribuyen con 4, 21, 23, y 367 muertes súbitas cardíacas adicionales entre los miembros de la corte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave respectivamente.  Los resultados se mantuvieron después de ajustar por diversos factores de confusión como presencia de enfermedad respiratoria, uso de drogas de abuso,  uso de litio o antidepresivos y gravedad de la enfermedad mental.  Se consideraron equivalentes a 100mg de tioridazina, 2mg de haloperidol, 100mg de clorpromazina, y 5mg de tiotixeno. (Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Antipsychotics and risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1161-7).   
Al comparar la incidencia de muerte cardíaca súbita  entre receptores de antipsicóticos típicos y atípicos ambos en monoterapia rente a personas que no recibían antipsicóticos de ningún tipo, encontraron una tasa de incidencia de 2,00 (IC95% 1,69-2,35)  y 2,27 (IC95% 1,89-2,73) respectivamente. Para ambos tipos de antipsicóticos hubo una clara relación dosis-respuesta, aumentando para los primeros de 1,31 (IC95% 0,97-1,77) para dosis bajas (<equivalente a 100mg de clorpromazina) a 2,42 (IC95% 1,91-3,06) para dosis altas (> equivalente a 300mg de clorpromazina) (p<0,001) y, en el caso de los atípicos desde 1,59 (IC95% 1,03-2,46) a dosis bajas hasta 2,86 (IC95% 2,25-3,65) a dosis altas (p=0,015). Los exusuarios de antipsicóticos no presentaron aumento de riesgo significativo respecto a los no usuarios.  (Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360:225-35)
En un estudio de casos cruzados que recoge datos de prácticamente la totalidad de la población de Taiwan, durante una década, un total de 17718 casos incidentes de arritmia ventricular (AV) o muerte súbita cardiaca (SCD) se ha observado que el uso de antipsicóticos se asocia con un incremento de riesgo 1,53 veces de sufrir estos sucesos adversos. El riesgo parece producirse incluso a dosis tan bajas como <0,5DDD, y durante periodos de uso tan cortos como <7días e incluso en ausencia de enfermedad cardiovascular u  otras comorbilidades médicas. Parece ser que este efecto arritmógeno está relacionado con la potencia de los fármacos antipsicóticos para bloquear los canales de K hERG  (Wu C-S, Tsai Y-T, Tsai H-J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: A nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015; 4:e001568  doi: 10.1161/JAHA.114.001568)
Sin embargo, fármacos como amisulpride, olanzapina, palliperidona y aripiprazol que han exhibido solo una inhibición menor de canales K hERG en los estudios preclínicos en comparación con haloperidol y tioridazina, han sido identificados mediante estudios de farmavovigilancia como fármacos con capacidad torsidogénica importante. (Poluzzi E, Raschi E, Koci A, Moretti U, Spina E, Behr ER, Sturkenboom M, De Ponti F. Antipsychotics and torsadogenic risk: signals emerging from the US FDA adverse event reporting system database. Drug Saf 2013; 36:467-79).
Se realizó un meta-análisis sobre 6 estudios seleccionados tras una revisión sistemática de la bibliografía sobre antipsicóticos y muerte súbita o inesperada relacionada con 9 antipsicóticos individuales. Seleccionó 4 estudios observacionales, 4 de cohortes y 2 de casos-control, evaluados como de alta muy alta calidad metodológica. Se encontró que el número de muertes atribuibles por 1000 personas-años (IC95%) fue de1.0 (0,4-1,9) para quetiapina; 1,5 (0,7-2,7) para olanzapina; 2,8 (0,8-6,9) para haloperidol; 2,9 (1,9-4,4) para risperidona; 3,8 (1,3-9,1) para clozapina y 5,1 (1,5-13) para tioridazina. Para clorpromazina no se halló aumento de riesgo, y para flufenazina (posiblemente muy seguro) y para flupentixol (posiblemente muy inseguro) las valoraciones del riesgo fueron muy imprecisas. Los resultados para cada fármaco fueron homogéneos, y solo en el caso de haloperidol se encontraron resultados heterogéneos (que los autores opinan que pueden deberse a diferencias en los sujetos de estudio, o en las dosis o en la vía de administración. Si hubo heterogeneidad significativa en los resultados entre diferentes  antipsicóticos. Un modelo de regresión multivariante encontró que esta heterogeneidad se explicaba parcialmente (43%; p<0,01) por la potencia de los antipsicóticos individuales para bloquear los canales de K  hERG. (Salvo F, Pariente A, Shakir S, Robinson P, Arnaud M, Thomas SHL, Raschi E, Fourrier-Réglat A, Moore N, Sturkenboon M, Hazell L. Sudden cardiac and sudden unexpected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational studies. Clinical, Pharmacology & Therapeutics, 2016; 99:306-14). Desafortunadamente, este meta-análisis no informa sobre las dosis empleadas.
Los estudios epidemiológicos suelen atribuir los casos de muerte súbita a una causa cardíaca, sin embargo un “análisis de causa raíz” de 100 casos consecutivos de muerte súbita en una institución psiquiátrica implicando 119.500 pacientes-año observados, encontró que 22 fueron de causa cardiovascular, 17 se debieron a problemas respiratorios, 5 a eventos intracraneales,  y 1 a cada uno de las siguientes causas: cetosis diabética, choque séptico, convulsión y sangrado gastrointestinal, permaneciendo inexplicables 52 de estos casos fueron de muerte inexplicable. La incidencia de muerte súbita inexplicable había aumentado desde 7/100.000 (IC95% 3,7-19,4/100.000) hasta 125/100.000 (IC95% 88.9-175,1/100.000). (Manu P, Kane JM, Corell CU. Sudden death in psychiatric patients. J Clin Psychiatry 2011; 72:936-941).
La muerte por asfixia con contenido con contenido gástrico solido regurgitado hacia la tráquea o bronquios, o la obstrucción de la laringe o laringofaringe con un bolo alimenticio, se ha encontrado que  es 20 veces más frecuente entre sujetos previamente tratados por esquizofrenia, y se han empleado tioridazina, este riesgo es 90 veces mayor que el esperado. (Ruschena D, Mullen PE, Palmer S, Burgess P, Cordner SM, Drummer SH, Wallace C, Barry-Walsh J. Chocking deaths: the role of antipsychotic medication. Br J Psychiatry 2003; 183:446-50)     
Se identificaron 818 casos de muerte súbita cardíaca, entre pacientes mayores de 18 años, para los que se habían solicitados desde el medio extrahospitalario resucitación cardiopulmonar, 509 presentaron “fibrilación/taquicardia ventricular”, y 309 “actividad eléctrica sin pulso”. Al establecer los determinantes del riesgo de padecer “actividad eléctrica sin pulso” versus “fibrilación/taquicardia ventricular”, mediante regresión logística y después de ajustar para edad, sexo, comorbilidades, carga de enfermedad y variables de la resucitación cardiopulmonar, el uso de antipsicóticos emergió como variable independiente asociada con el riesgo de “actividad eléctrica sin pulso” como primera arritmia en casos de muerte cardíaca súbita (OR 2,40; IC95% 1,26-4,53) (p=0,007). Los antipsicóticos también pueden aumentar mortalidad súbita cardiovascular con “actividad eléctrica sin pulso”, posiblemente al afectar la contractibilidad cardiaca, efecto inotrópico negativo y causar hipotensión grave, de forma dosis dependiente. El mecanismo de este efecto parece implicar la inhibición de los canales de calcio tipo-L, de forma similar a los fármacos usualmente conocidos como “antagosnistas del calcio”.  (Teodorescu C, Reinier K, Uy-Evanado A, Chugh H, Gunson K, Jui J, Chugh SS. Antipsychotic drugs are associated with pulseless electrical activity: the Oregon sudden unexpected death study. Hearth Rhythms 2013; 10: 526-30). La embolia pulmonar y la cetoacidosis diabética, son factores de riesgo conocidos de los antipsicóticos y también se  han asociado con la aparición de actividad eléctrica sin pulso. (Peacock J, Whang W, Antipsychotic medications sudden cardiac arrest: more than meets eyes?. Hearth Rhythms 2013; 10:531-2).
Al estudiar en una cohorte danés el riesgo de muerte cardiaca súbita, entre adultos de 18 a 35 años, ocurridas entre 2000 y 2006, se encontró una tasa de incidencia para sujetos con antecedentes de hospitalización psiquiátrica previa de 14,8 (IC95% 11,7-18,5)/100.000 personas-año  frente a solo 3,8 (IC95% 3,4-4,3) /100.000 personas-año para los que carecieron de tal antecedente; cociente de tasas de incidencia 3,9 (IC95%  3,0-5,0) (p<0,01). La incidencia fue más elevada en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia 39,9 (IC95% 26,4-55,2)/100.000 personas-año. El 65% de las muertes cardiaca súbitas fueron inexplicables, y solo en el 46% de los sujetos se informó de síntomas cardíacos previos a la muerte. (Risgaard B, Waagestein K, Winkel BG, Jabbari R, Lynge TH, Glinge C, Albert SH, Fink-Jensen A, Tfelt-Hansen J. Sudden cardiac death in young adults with previous hospital-based psychiatric inpatient and outpatient treatment: a nationwide cohort study from Dinamark.  J Clin Psychiatry 2015; 76:e1122-9).

La incidencia de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos puede considerarse elevada, >1caso por 1000 pacientes-año. Este riesgo parece presentarse incluso a dosis muy bajas, es dosis dependiente y aumenta con la polifarmacia. Una buena proporción de casos puede explicarse por un aumento de la prolongación del intervalo QTc en el ECG, lo que permite un cierto grado de  monitorización del riesgo, pero otra parte sustancial de casos se muerte súbita cardiaca se produce en casos con “actividad eléctrica sin pulso”. Además están los casos de muerte inesperada por causas no cardiovasculares y los casos de muertes inesperadas de causa desconocida. Estas últimas parecen ir en aumento. Esto debe llamar a la precaución en el uso de este tipo de fármacos. Especialmente debería evitarse el uso off-label, el empleo de dosis elevadas y la polifarmacia, de modo particular en personas con patología cardiaca preexiste.