Este palacio afrancesado, de dos plantas y cuerpo superior con techumbres de pizarra y elegantes mansardas, fue construido entre 1866 y 1870 por el arquitecto puertorriqueño Mariano Andrés Avenoza, en un amplio solar que había junto a la plaza de Colón, entre el Paseo de Recoletos y la calle de Génova.
Fue el palacio primero propiedad del duque de Uceda, para ser adquirido en 1876 por el marqués de Salamanca, sin que llegase a vivir nunca en él, y más tarde, hacia 1890 fue comprado por doña Ángela Pérez de Barradas y Bernuy, duquesa viuda de Medinaceli, además de duquesa de Denia y Tarifa. Por esta causa, el palacio ha sido conocido a lo largo de su historia por los nombres de Uceda, de Denia, y de Medinaceli, esta última por la que se conocía el edificio.
Dos fotografía muy parecidas en las que se pueder ver el aspecto de la Plaza de Colón, con el Palacio de Medinaceli al fondo en 1964, poco antes de su demolición.En 1917, el palacio ardió perdiéndose innumerables obras de arte que decoraban su interior. Fue reconstruido y se mantuvo en pie hasta 1964, fecha en que se decidió su demolición para obrar con criterios especulativos en un plan de modernización de la plaza. Actualmente su lugar lo ocupa un antiestético complejo de oficinas, hostelería y ocio denominado Centro Colón.
En la madrugada del 25 de noviembre de 1917 fue objeto de un aparatoso incendio que lo deterioró bastante y en el que se perdierón numerosas obras de arte y obras históricas de gran valor.
Vista aérea de la Plaza de Colón, en 1929. Se pueden ver el Palacio de Medinaceli, la antigua Casa de la Moneda, de Francisco Jareño Alarcón, en el lugar que hoy ocupan los Jardines del Descubrimiento, y en el centro de la Plaza la estatua de Cristóbal Colón. En esta foto se puede ver como el ajardinamiento de la rotonda en la que se encontraba la estatua era algo distinto, pues la flanqueaban una hilera circular de palmeras y además estaba cerrada con una verja metálica, que más adelante se eliminó.Fotografía del Palacio de Medinaceli en los años sesenta, poco antes de su derribo.
En 1964 el palacio se demolió para construir en su solar el edificio que hoy conocemos: el Centro Colón. Esta fotografía es de la maqueta que se presentó como parte del proyecto de la nueva Plaza de Colón, si bien el proyecto que se realizó fuera diferente.