Autismo y Esclerosis Tuberosa.

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RECOMENDACIÓN:"Revisa la piel de tu niño con TEA, si descubres alguna de las lesiones descritas en la ET consulta a tu médico al respecto."

"No hay examen neurológico completo sin dar una mirada detenida a la piel.  ¿Por qué razón? La piel y el sistema nervioso comparten el mismo origen embriológico: el ectodermo; esta es la razón por la que en toda consulta neurológica la piel debe ser explorada; muchas enfermedades y trastornos neurológicos tienen manifestaciones evidentes en la piel y este es el caso de la Esclerosis Tuberosa (ET).En ET el 90% de los pacientes tienen una o más lesiones hipomelanocíticas (mancha blanquecida) lanceoladas (con formal de lanza) en la piel, éstas pueden no ser evidentes al nacimiento, pero aparecen en los meses subsiguientes. Es importante tener en cuenta que no son exclusivas de esta enfermedad.Si observas este tipo de lesión en la piel de tu hijo con TEA, o sin TEA conviene que lo comuniques a su pediatra.¿Por qué abordar este tema médico en esta publicación?  Varias razones me motivan a escribir al respecto.                   Es una enfermedad con muy claras manifestaciones en piel y relativamente fáciles de reconocer                   La descripción de patrones de conductas autísticas en la Esclerosis Tuberosa se hicieron en 1938, poco más de 10 años antes que Kanner describiera sus casos de Autismo                   La esclerosis tuberosa ofrece el modelo de estudio de la interacción entre Autismo, Discapacidad Intelectual y Epilepsia.¿QUÉ ES EL ECTODERMO?Ectodermo, mesodermo y endodermo son las tres capas germinales del embrión, de ellas deriva o se forman todas las estructuras de nuestro organismo.  El ectodermo es la más externa de ellas y de él originan las siguientes estructuras:

1. La parte superficial de la piel, glándulas sudorípadas, uñas y pelo
2. Epitelio de los órganos sensoriales
3. Algunas partes del ojo (cristalino y córnea)
4. Estructura de la boca, dientes y glándulas salivales
5. Glándulas mamarias
6. Tubo digestivo superior
7. Aparato respiratorio alto
8. Sistema nervioso e hipófisis

El ectodermo se forma hacia la tercera semana después de la fecundación (el momento en el que el óvulo se une al espermatozoide).ESCLEROSIS TUBEROSALa ET es una enfermedad genética (en realidad un complejo) con manifestaciones en sistema nervioso, piel, corazón, ojos, pulmones y riñones.  Ocurre en todos los grupos étnicos con igual afección a ambos sexos estimándose su prevalencia en 1 por cada 6 mil a 10 mil.  Es considerada una enfermedad rara y se estima que 1,5 millones de individuos la presentan alrededor del mundo (Kingswood J, 2015); sin embargo, la prevalencia va en aumento al reconocer variantes más leves que las que tradicionalmente hemos conocido.  Se clasifica dentro del grupo de la Facomatosis o Síndromes Neurocutáneos dentro de las cuales se incluyen la Neurofibromatosis o enfermedad de Von Reklinghausen, el síndrome de Sturge Weber (mancha vino de oporto o hemangioma plano en cara asociado a manifestaciones neurológicas) y otras.También es conocida como enfermedad de Bourneville dado que fue descrita por primera vez (1880) por el neurólogo francés Desiré M. Bourneville (1840-1909) a la que llamo “La esclerosis en placas diseminadas”.Es causada por mutaciones en dos genes: TSC1 y TSC2, se requiere la afección de uno solo para producir la enfermedad.TSC1 fue descubierto en 1997 y se localiza en el cromosoma 9 (9q34), produce la proteína hamartina.TSC2 fue descubierto en 1993 y se localiza en el cromosoma 16 (16p13.3), produce la proteína tuberina.Se considera que la Hamartina y la Tuberina regulan procesos de proliferación y diferenciación celular de manera que actúan como supresores del crecimiento tumoral.Es una enfermedad hereditaria, aunque muchos casos (la mayoría) ocurren por mutaciones espontáneas).  Puede ser heredada como un rasgo dominante (uno de los padres transmite a su hijo la enfermedad) o por mosaicismo gonadal (epermatozoide u óvulo pueden tener la mutación sin que otras células de los padres la presenten).¿CÓMO SE MANIFIESTA LA ESCLEROSIS TUBEROSA?
La expresión de la ET puede ser muy variable, desde cuadros relativamente leves a otros con muchas manifestaciones graves. Se describen como manifestaciones de la ET las siguientes:

• Tumores renales o angiomiolipomas renales
• Angiomiolipomas (tumores benignos de tejido graso y células musculares)
• Rabdomiomas cardíacos (tumores del corazón)
• Tuberes corticales (en la corteza cerebral) y nódulos subependimarios
• Convulsiones, ocurren en el 90% de los casos. Epilepsia focales principalmente y en muchas casos refractarias, es frecuente la presentación de Espasmos Infantiles (Síndrome de West)
• Discapacidad intelectual (40 a 50% de los casos)
• En la piel se pueden observar: manchas blancas (hipopigmentadas) lanceoladas, fibromas ungueales (tumores carnosos que crecen alrededor de las uñas), angiofibromas faciales o adenomas sebáceos (parecen acné y aparecen en cara), áreas elevadas y decoloradas en la frente y áreas de piel engrosada en la nuca o parte baja de la espalda
• Trastornos del Espectro del Autismo (40 a 50% de los casos)
• Explosiones de conducta agresiva severa (25 a 50% de los casos)
• Trastornos del sueño severos (40%)
• Ansiedad, depresión y TDAH en diversos grados
• Algunos pueden permanecer asintomáticos o con manifestaciones leves.

Para el diagnóstico las manifestaciones se han dividido en criterios mayores y criterios menores, la presencia de dos criterios mayores o de un criterio mayor y dos menores orienta al diagnóstico.

Criterios mayoresCriterios menores

1. Hypomelanotic macules (≥3 of 5 mm+)

2. Angiofibromas (≥3) or fibrous cephalic plaque
3. Ungual fibromas (≥2)
4. Shagreen patch
5. Multiple retinal hamartomas
6. Cortical dysplasias
7. Subependymal nodules
8. Subependymal giant cell astrocytoma
9. Cardiac rhabdomyoma
10. Lymphangioleiomyomatosis
11. Angiomyolipomas (≥2)
1. Confetti skin lesions
2. Dental enamel pits (≥3)
3. Intraoral fibromas (≥2)
4. Retinal achromic patch
5. Multiple renal cysts
6. Non renal hamartomas
Los pacientes con Esclerosis Tuberosa pueden presentar Síndrome de West, una encefalopatía epiléptica temprana caracterizada por un patrón electroencefalográfico desorganizado y característico denominado Hipsarritmia, cierto tipo de crisis que conocemos como espamos infantiles y retraso del desarrollo; su impacto es devastador y puede evolucionar a otro tipo de epilepsia usualmente refractarias o a Síndrome de Lennox Gastaut.  También presentan epilepsias focales que pueden ser refractarias (de difícil tratamiento y resistentes al mismo) cuyo control es importante dado el impacto serio que pueden tener en la cognición y el desarrollo (Bombardieri R, 2010)Algunos pacientes con Esclerosis Tuberosa y Epilepsia pueden ser candidatos a cirugía de epilepsia cuando se detecta a los túberes activos (lesiones de la corteza cerebral) y son susceptibles de ser removidos.ESCLEROSIS TUBEROSA Y AUTISMOLa ET es una enfermedad que ha permitido el estudio de la asociación entre Epilepsia y Trastornos del Espectro del Autismo.  Además, ha facilitado el estudio de los signos tempranos del autismo, dada la alta prevalencia de TEA en esta población, es decir una población con alto riesgo. Las habilidades adaptativas en general muestran ciertas variaciones en las personas con Esclerosis Tuberosa (Eeghen AM, 2012).Del 40 a 50% de los niños con ET pueden presentar autismo o conductas autísticas, de tal manera que la prevalencia de TEA en la población con el Complejo ET es mayor que la de muchas de sus conocidas manifestaciones clínicas.  Esto no puede atribuirse per se a la asociación con epilepsia, aunque exista alguna relación en general son condiciones que deben visualizarse de manera independiente.  La patogénesis o razón de fondo de esta asociación no es conocida en este momento aunque se plantean diversas hipótesis relacionadas con los siguientes aspectos:

• La localización de los túberes
• Las anomalías electroencefalográficas
• La afección propia de las crisis epilépticas
• Expresión de un programa genético anormal (Curatolo, 2004)

En el cuadro que aparece a continuación anoto algunos de los datos que se conocen en relación a estas posibles explicaciones:

Localización de los túberes en ET y AutismoActividad epiléptica en ET y AutismoFactores genéticos de la ET y Autismo

Prevalencia de túberes con localización parieto-temporal en niños con rasgos autistas más tempranos y frontales y posteriores en los casos con signos más tardíos (Curatolo, 1993)
Fuerte relación entre la presencia de túberes temporales y TEA (Bolton, 1997)
Seri (Seri, 1999 ) encontró asociación entre túberes bilaterales y TEA.
En estudios de PET se encontró menor metabolismo de glucosa en la corteza temporal lateral e incremento del metabolismo de glucosa en el nucleo cerebelar profundo y mayor captación en el núcleo caudado correlacionado con conducta estereotipada, alteraciones de la comunicación y socialización (Curatolo, 2004)En general se ha verificado que la epilepsia implica mayor riesgo de TEA.  Precisamente esta asociación ha llevado a buscar más explicaciones que permitan descifrar las razones y conocer más respecto de disfunciones cerebrales que puedan conducir a las manifestaciones de TEA.
La actividad epiléptica temprana puede alterar el desarrollo apropiado de las estructuras cerebrales relacionadas con la socialización y comunicación.
En el caso de la ET se ha sospecha la fuerte relación ente el comportamiento autista y el GABA (Gutierrez, 1998)Se sospecha que la elección 16p13.3 incluya genes relacionados con los TEA (Curatolo, 2004).  El brazo corto de este cromosoma que contiene el locus para TSC2 también guarda relación con manifestaciones relacionadas con Trastorno Bipolar, epilepsia y se sospecha que TEA (Daniels, 2001)
Se han identificado locus susceptibles para TEA en 16p13 (Lucarelli, 2003)
El gen de la dopamina-beta-hidroxilasa importante en la conversión de dopamina a norepinefrina ha sido mapeado en 9q34 y ha sido vinculado en la etiología de algunos casos de TEA (Robinson, 2001)

Cuadro que resumen el artículo de Curatolo y colaboradores publicado en The European Journal of Paediatric Neurlogy 2004.
Fuente:Carlos E. Orellana Ayala para Autismo Diario.