cocaine analog
- Para bloquear los efectos de las drogas de abuso, los científicos reclutan el sistema inmunológico.
Apoyados por los fabricantes de vacunas han logrado resultados prometedores preclínicos con nuevas formulaciones contra la cocaína y la heroína.Los animales de laboratorio tratados con las nuevas vacunas producen altas concentraciones en sangre de anticuerpos anti-drogas y exhibió una fuerte reducción de las respuestas de comportamiento a los medicamentos.
Dr. Ronald Crystal del Weill Cornell Medical College y los Dres. George Koob y el Dr. Kim Janda, del Instituto Scripps de Investigación se encuentran entre los numerosos científicos que se esfuerzan por crear vacunas que pueden proteger contra la nicotina, la cocaína, la metanfetamina y los opiáceos. En 2009, el NIDA apoya investigadores de Baylor College of Medicine reportó un éxito parcial en el primer ensayo clínico de una vacuna contra la cocaína: Algunos receptores generado fuertes respuestas de anticuerpos y reduce su consumo de cocaína, pero otros no lo hicieron (hiperenlace a la historia de la vacuna Kosten ). Esos resultados antidrogas afirmó que las vacunas pueden proteger contra los efectos de drogas psicoactivas y de comportamiento “y vigorizado la búsqueda de otras formulaciones mejoradas.
Fundamentos de la vacuna
El objetivo de una vacuna anti-fármaco es para inducir al sistema inmunitario para bloquear los efectos psicoactivos de su fármaco diana. Cuando un anticuerpo anti-droga se encuentra con una molécula de la droga, los dos se combinan para formar un complejo que es demasiado grande para pasar desde el torrente sanguíneo al cerebro. Encerrados fuera del cerebro, la droga no puede producir los efectos de recompensa que motiven el uso continuo.
Tanto el grupo que incluye los Dres. Cristal y Koob y la liderada por el Dr. Janda empleó la misma estrategia de dos componentes para la construcción de sus vacunas. El primer componente es una proteína portadora, seleccionada para ser altamente inmunogénica: Su función es estimular el sistema inmunitario para producir anticuerpos suficientes para interceptar los millones de moléculas en una dosis del fármaco de destino antes de que lleguen al cerebro. El segundo componente, llamado un hapteno, es una molécula que comparte algunas de las características estructurales clave con el fármaco diana: Se proporciona el sistema inmunitario con una plantilla para la formación de anticuerpos que reconocen y se adhieren a la droga de destino.
La eficacia de las vacunas de este tipo depende de la selección precisa y la configuración de la proteína transportadora y hapteno. Debido a la complejidad y la complejidad de la respuesta inmune, la búsqueda de una combinación ideal es en gran parte un proceso de prueba y refinamiento.
La cocaína y el resfriado común
Dr. Crystal y sus colegas emplearon una proteína transportadora cuyo potente inmunogenicidad es muy familiar: un adenovirus, agente del resfriado común. Los investigadores deshabilitado una proteína (el adenovirus 5 vector de transferencia de genes) de un aparato infeccioso del virus y lo vinculó a una GNE hapteno denomina, una amida-cocaína-memética que fue diseñado y sintetizado por el grupo del Dr. Janda en Scripps. Esta combinación, dada en la vacunación inicial seguida de inyecciones de refuerzo después de 3 y 5 semanas, produce altas concentraciones de sangre (500.000 a 1.000.000 unidades de título) de anticuerpos anti-cocaína que persiste durante 3 meses en ratas. Para determinar si la vacuna prevenía la cocaína se mueva desde la sangre hacia el cerebro, los investigadores administraron radiomarcado fármaco a ratas de control y vacunados. Los ensayos encontró que 2 minutos después de la administración, los animales vacunados tenían 3,5 veces más fármaco mucho en la sangre en comparación con los animales de control, y 66 por ciento menos en el tejido cerebral.
Con menos cocaína que llega a su cerebro, las ratas vacunadas mostraron débiles respuestas de comportamiento a la droga. A pesar de que muestran reacciones típicas de hiperactividad y aumento de la actividad locomotora tras una serie de inyecciones de cocaína, lo hicieron sólo el 20 por ciento de la misma intensidad que los animales control. Del mismo modo, ratas vacunadas retenido motivación para presionar una palanca para autoadministrarse cocaína por vía intravenosa, pero no trabajar tan duro para el fármaco como animales de control: En un protocolo de relación progresiva, lo que multiplica el número de prensas necesarias para la entrega de cada infusión sucesiva , ratas vacunadas dejar a un costo, o relación, de 12 prensas por inyección, mientras que los controles se mantiene pulsado hasta 32 prensas por inyección.
Otro experimento tenía aplicación directa a la enseñanza primaria de la vacuna utilización clínica propuesta: proteger a las personas abstinentes que caducan de experimentar efectos de la cocaína que pueden precipitar recaídas prolongados. Los investigadores dieron una dosis de cebado pequeño de cocaína a ratas que habían establecido previamente cocaína constante auto-administración, pero había dejado de buscar el fármaco durante un período de extinción. La nueva exposición a la droga llevó a las ratas de control, pero no en las ratas vacunadas, para volver a la búsqueda de drogas, presionando la palanca que había cedido inicialmente cocaína, pero ya no lo hizo.
La superación de un desafío inmunológico
En el diseño de su vacuna contra la heroína, el Dr. Janda y sus colegas observaron que los anticuerpos a la heroína sólo seguiría permitiendo la producción de metabolitos psicoactivos de la droga. Por lo tanto, variar la estrategia de vacunación básico a emplear lo que ellos llaman una vacuna dinámica. Un hapteno solo acoplado a una proteína portadora lentamente se transformó en haptenos múltiples en paralelo vía heroína de degradación, permitiendo así que el sistema inmune para tomar muestras y producir anticuerpos a no heroína sólo pero sus metabolitos importantes, tales como 6-acetilmorfina (06 a.m.) (véase “Building Las vacunas eficaces “). El equipo de Scripps alcanzado los resultados por haptenos de unión a una proteína portadora de uso común, hemocianina de lapa californiana, y el alumbre adyuvante, una sal química que restringe el acceso enzimática. Con la reducción de exposición a las enzimas, la ruptura de los haptenos se produce más lentamente, dando el sistema inmune más oportunidad de detectar los metabolitos resultantes y se forman anticuerpos para ellos.
Los investigadores observaron títulos significativos de anticuerpos 14 días después de la vacunación inicial. Los niveles de anticuerpos se elevó a un máximo (1:122,000) 53 días después de la vacunación inicial y luego de dos refuerzos. Los niveles permanecieron potencialmente protectora (1:50.000) 105 días después de la vacunación inicial y después de una dosis de refuerzo tercero.
Para probar el éxito con la vacuna bloqueado el fármaco entre en el cerebro, inicialmente los investigadores, en colaboración con el grupo Koob, evaluó su impacto en la heroína analgesia. Esta prueba se puede utilizar como una pantalla primero porque si el medicamento no alcanza el cerebro, perderá sus propiedades analgésicas, así como sus efectos de recompensa.
Los investigadores inyectaron a las ratas con la heroína y los colocó en un plato que era lo suficientemente caliente como para causar dolor leve, pero no lesiones.Las ratas de control tomó 30 segundos para levantar las patas de la placa. Ratas vacunadas mostraba malestar suficiente para hacerlo después de tan sólo 10 segundos, no se diferencia de la respuesta de los animales no tratados con heroína.Lo más destacable fue la especificidad de la vacuna para la heroína: En experimentos paralelos, no se atenúan los efectos analgésicos de la oxicodona medicamento estrechamente relacionado y comúnmente prescritos.
Ratas vacunados también mostraron una menor inclinación que los controles de auto-administrarse la heroína por vía intravenosa. Más de 10 sesiones en las que los animales tenían acceso a una palanca que las infusiones de suministro del fármaco, todos los animales controlas siete presiona la palanca de tres o más veces durante el periodo de tres sesiones consecutivas, mientras que sólo tres de los siete ratas vacunadas lo hicieron.
Añadir al Arsenal Tratamiento
Siempre es un reto para la transferencia de tecnología nueva vacuna a la gente, dice la Dra. Crystal. “Nuestro equipo tendrá que demostrar que, a partir de un paciente a otro, la vacuna contra la cocaína induce constantemente un alto nivel de anticuerpos con afinidad a la cocaína durante un tiempo largo”, dice. “La única manera de hacerlo es realizar un ensayo clínico”.
Si la tecnología necesita un retoque, Dr. Koob añade, “hay maneras de hacer que las vacunas sean más compatibles con los seres humanos, por ejemplo, utilizando vehículos que no sean el adenovirus.”
Dres. Cristal y Janda acuerdo en que los tratamientos para la adicción a la vacuna debe ser parte de un tratamiento integral. “La gente tiene la idea errónea de que una sola vacuna puede proteger a los pacientes de abuso de sustancias que no es verdad”, dice el Dr. Janda. Sin embargo, los resultados sugieren que las vacunas son un complemento de la terapia prometedora para acompañar orientación de drogas. Por ejemplo, el Dr. Crystal dice, “un paciente que ha alcanzado la abstinencia podría ser vacunados para bloquear los efectos de la droga, lo que impide la recaída”.
Señala el Dr. Janda, “Nuestra vacuna no va a aliviar la ansiedad, pero podría ayudar a los pacientes a mantener la abstinencia en momentos de debilidad”. Agrega que mediante la lucha contra la adicción a la heroína vacuna puede ayudar a luchar contra el VIH en los países en los que la inyección de la droga contribuye a difundir del virus.
“El enfoque de la vacuna ofrece una estrategia alternativa para el tratamiento de la adicción a las drogas”, dice la Dra. Nora Chiang de la División del NIDA de Farmacoterapias y Consecuencias Médicas del Abuso de Drogas. “Hay mucho trabajo por hacer en estas vacunas, pero los resultados hasta ahora son prometedores”.
Fuentes
Wee, S., et al. Nueva vacuna cocaína vinculada a un gen alterado adenovirus transferencia psicoestimulante cocaína vector bloques y efectos de refuerzo.Neuropsicofarmacología [Epub ahead of print 14 de septiembre 2011]. resumen disponible
Stowe, GN et al., Una estrategia de vacuna que induce inmunidad protectora contra la heroína. Journal of Medicinal Chemistry 54 (14), 5195-204, 2011.Disponible Abstract
La construcción de vacunas eficaces
La construcción de vacunas eficaces
Antidrogas estrategias de vacunación entrenar al sistema inmune para atacar las moléculas que de otro modo no reconoce. Debido a que las drogas adictivas son moléculas pequeñas, el sistema inmunológico en sí misma no como destino. “Durante la investigación de mi equipo en terapia génica en humanos, se observó que los adenovirus particular, algunos de los cuales pueden causar el resfriado común, son potentes inductores de anticuerpos”, dice la Dra. Crystal. Los investigadores formularon la hipótesis de que el acoplamiento de una molécula similar a la cocaína a una de estas potentes estimuladores del sistema inmune podría proporcionar la base para una vacuna contra la cocaína. Dr. Crystal y sus colegas identificaron una forma de conectar una molécula de la cocaína en la capa de proteína adenovirus inactivado.
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La heroína presenta un desafío adicional. Debido a sus dos principales metabolitos, también contribuyen a la heroína abuso, una vacuna eficaz debe mantener los tres compuestos de actuar en el cerebro. Dr. Janda explica: “La lucha contra los efectos de la heroína es como pelar las capas de una cebolla, la heroína es la primera capa, pero los metabolitos son la segunda y tercera capas. Nuestra vacuna se degrada lentamente para exponer estos metabolitos, a fin de que estimulan el sistema inmune para producir anticuerpos que mantienen cada uno de ellos fuera del cerebro. “
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La vacuna anti-heroína comprende un inactivo, heroína-como hapteno (ella) unido a una proteína portadora (hemocianina de lapa ojo de cerradura, KLH) y un adyuvante (Alum). Esta vacuna dinámico muestra múltiples estructuras hapténicas simultáneamente, permitiendo que el sistema inmune para generar anticuerpos que no sólo la heroína, pero también sus metabolitos psicoactivos 6-acetilmorfina (6 a.m.) y morfina (MOR).
NIDA
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