Bloquear el sistema renina-angiotensina igual no es nuestra misión. Aprendiendo del aliskiren

 

Tras más de diez años sin aprobarse ninguna nueva familia de fármacos antihipertensivos la FDA aprobó en  marzo de 2007 aliskiren. Es el primero de una nueva clase de antihipertensivos que inhiben de forma directa la renina.  Se aprobó para el tratamiento de la hipertensión como monoterapia o en asociación con otros antihipertensivos a excepción de los ARAII.

Ya en ese momento de su presentación algunos clínicos empezaron a lanzar algunas preguntas:  hasta que punto el triple bloqueo del sistema renina-angiotensina era necesario y cual sería finalmente su relación riesgo beneficio. Todo ello a pesar que esta actuación sobre la renina se las prometía felices en especial en pacientes diabéticos. En la Revista Española de Cardiología podíamos leer en 2009 un articulo del Dr Tamargo et al. en el que comentaban que la aparición de aliskirén ofrecía “ la posibilidad de demostrar (proof of concept) si un bloqueo más completo del SRA se traduciría en una mayor protección de órganos diana que los IECA y/o los ARA-II, independientemente de la reducción de la PA producida”. Pendientes quedaban por finalizar y publicarse los trabajos en los que se intentaba materializar los resultados de esta hipótesis teórica.

El pasado día 23 de diciembre la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) comunica a los profesionales sanitarios el inicio de la revaluación del balance beneficio-riesgo de aliskireno después de la interrupción del ensayo clínico ALTITUDE. En espera de las conclusiones finales de esta revaluación, la AEMPS recomienda como medida de precaución, no prescribir medicamentos con aliskireno a pacientes diabéticos en tratamiento simultáneo con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de receptores de angiotensina II, así como revisar en la próxima consulta médica a este tipo de pacientes en tratamiento, utilizando otra alternativa terapéutica diferente a aliskiren.

Esta medida se basa en los datos obtenidos del estudio ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endopoint), un ensayo clínico controlado frente a placebo para pacientes diabéticos tipo 2 con alteración renal y/o enfermedad cardiovascular. Su objetivo primario era el tiempo hasta aparición de complicaciones cardiovasculares  y renales diabéticas, para lo que estimó la inclusión de 8600 pacientes. Los pacientes incluidos en este estudio recibieron aliskireno o placebo de forma adicional al tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). El ensayo estaba previsto finalizarlo en 2012 pera ha sido interrumpido a finales de 2011 tras la recomendación del comité independiente de seguimiento del estudio, debido a que los resultados disponibles no mostraban un beneficio clínico para los pacientes tratados con aliskireno, mientras que se observaron mas casos de ictus, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión en los pacientes que recibieron aliskireno, en comparación con los que recibieron placebo.

A mi todo esto me recordó lo sucedido en los ensayos clínicos que intentaban “colocar” los ARA II en el tratamiento de la ICC. En el estudio The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) publicado en 2001 a pacientes con Insuficiencia cardiaca en tratamiento con IECAs + betabloqueantes se la añadía valsartan. Resultado: vivían más si se les daba placebo en vez de valsartán. El doble bloqueo del sistema RA no funcionaba.

Una revisión cuantitativa publicada en 2007 en Ann Intern Med concluyó que la asociación de IECAs y ARAII en pacientes con insuficiencia cardíaca se asociaba a un marcado incremento de los efectos secundarios, lo cual fue reconfirmado después en un metaanálisis publicado en 2008 que concluía que además del incremento de los efectos secundarios la falta de beneficios en mortalidad sugieren con los ARAII no deben ser añadidos a los IECAs en pacientes con ICC. En la reciente actualización la Guía NICE de HTA claramente se nos recuerda que esta asociación no está indicada en el tratamiento de la HTA

A pesar de la falta de evidencia sobre seguridad y eficacia en la mayoría de sus indiaciones, la terapia dual ha sido adoptada como una opción de tratamiento ( Holdiness A, Monahan K, Minor D, de Shazo RD. Renin Angiotensin Aldosterone System Blockade: Little to No Rationale for ACE Inhibitor and ARB Combinations. Am J Med. 2011 Jan;124(1):15-9). Un reciente trabajo publicado en el CMAJ en 2011 con los resultados de un estudio poblacional mostró que, en Canadá, la asociación de estos fármacos era prescrita en muchos pacientes que no tenían la indicación reconocida (más del 84% sin indicación) y además se asociaba a un incremento de los efectos adversos renales.
A pesar de este fracaso sigue habiendo autores que creen que el bloqueo completo del sistema renina-angiotensina (ahora de la mano del aliskiren) permitiría nuevas combinaciones con menores efectos secundarios. Si buscamos en la guía NICE evidentemente no lo encontraremos en los niveles habituales de nuestra actuación como médicos de familia.

Desde luego el estudio ALTITUDE nos recuerda de nuevo que debemos ser prudentes. Entre la sublimación de la explicación fisiopatológica para explicar la efectividad de los tratamientos que tantos problemas nos ha causado y lo alucinógenos de las variables subrogadas que de nuevo nos refresca el incansable Rafa Bravo en su post sobre el artículo “The idolatry of the surrogate” no debemos olvidarnos que no tratamos cifras tensionales, microalbuminuria ni mucho tenemos como misión intentar bloquear sistemas complejos como el Sistema Renina Angiotensina.

Nuestra misión es intentar ofrecer a nuestros pacientes tratamientos contrastados , esperando mejorar sus espectativa de vida o, al menos, la calidad de la misma.